SALUTE e MEDICINA

Malattia di Crohn: nuovi promettenti dati preliminari dallo studio Stardust sulla remissione clinica con Ustekinumab

February 27 2020
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• Dati ad interim dello studio multicentrico internazionale STARDUST di fase 3b, coordinato dall’italiano Silvio Danese, presentati al congresso europeo sulle malattie infiammatorie croniche intestinali ECCO di Vienna • Oltre due terzi dei pazienti con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a grave raggiungono la remissione clinica dopo due somministrazioni di ustekinumab • STARDUST è il primo studio che esamina una strategia treat-to-target nella malattia di Crohn e utilizza l’endoscopia per l’aggiustamento della dose; è anche il primo che valuta il monitoraggio con ecografia intestinale in un contesto di intervento

Presentati al 15o congresso della European Crohn’s & Colitis Organisation (ECCO), da Janssen, azienda farmaceutica del gruppo Johnson & Johnson, i dati preliminari dello studio di fase 3b STARDUST.1,2
A 16 settimane dall’inizio del trattamento, in aperto1, con una dose di circa 6 mg/kg di ustekinumab per via endovenosa, seguita dopo otto settimane da una dose di 90 mg per via sottocutanea, il 79 per cento dei pazienti con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a grave ha ottenuto una risposta clinicaa e il 67 per cento è in remissione clinica.b Nell’ambito di un sottostudio di STARDUST, sono state anche valutate le risposte all’ecografia intestinale, già rilevate alla quarta settimana.

L’endpoint primario dello studio STARDUST sarà valutato dopo 48 settimane, quando sarà confrontata la risposta endoscopicac tra i pazienti adulti con malattia di Crohn che ricevono la terapia di mantenimento con ustekinumab.3 Alla sedicesima settimana, i pazienti che hanno raggiunto una diminuzione pari o superiore a 70 punti dell’indice di attività della malattia di Crohnd (CDAI70-responder) sono stati randomizzati in gruppi di trattamento treat-to-target o di cura standard in un rapporto 1 a 1.3

L’approccio treat-to-target è una strategia che prevede un attento monitoraggio dell'attività di malattia, come ad esempio con la risposta endoscopica, e che permette di correggere via via il trattamento farmacologico, puntando a un obiettivo predefinito4 - in questo caso la remissione.

Dei 220 CDAI70-responder randomizzati nel braccio treat-to-target, il 37 per cento ha ottenuto una risposta endoscopica alla sedicesima settimana.2 L’endoscopia alla sedicesima settimana è stata valutata solo nel gruppo treat-to-target.3 STARDUST è il primo studio che esamina una strategia treat-to-target nella malattia di Crohn e che utilizza l’endoscopia per l’aggiustamento della dose.

“I pazienti con malattia di Crohn possono rispondere al trattamento, ma continuare a manifestare stati infiammatori interni causa anche di danni irreversibili. Questi pazienti possono trarre beneficio da un approccio di trattamento maggiormente proattivo e solido e da metodi di monitoraggio meno invasivi”, ha affermato Silvio Danese*, Direttore del Centro per le malattie infiammatorie croniche intestinali dell’Ospedale Humanitas di Milano, coordinatore dello studio STARDUSTa. “Confido nel rapido ottenimento di ulteriori dati che possano aiutarci a comprendere meglio i possibili benefici di una strategia treat-to-target e trovo molto incoraggianti i risultati che dimostrano la potenziale utilità clinica dell’ecografia intestinale, metodo non invasivo, nel contribuire a fare da guida nel trattamento della malattia di Crohn”.

L’ecografia intestinale è un metodo complementare per valutare l’attività della malattia di Crohn, in base alla misurazione di caratteristiche intestinali transmurali quali lo spessore della parete o la presenza di ipervascolarizzazione.
5 STARDUST è il primo studio a utilizzare l’ecografia intestinale per il monitoraggio di pazienti con malattia di Crohn in un contesto di intervento. Ulteriori studi dovranno confermare se una risposta iniziale all’ecografia intestinale alla quarta settimana possa essere predittiva di miglioramenti clinici ed endoscopici più a lungo termine (ad esempio, alla sedicesima o alla quarantottesima settimana) per i pazienti con malattia di Crohn.

L’analisi ad interim alla sedicesima settimana di STARDUST riguarda 500 pazienti arruolati con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a grave, che hanno ricevuto per via endovenosa una dose di induzione di circa 6 mg/kg di ustekinumab, seguita da una somministrazione sottocutanea di 90 mg del farmaco dopo otto settimane.1 I partecipanti allo studio non erano mai stati trattati con farmaci biologici (naïve) o al massimo ne avevano ricevuto uno solo. Alla sedicesima settimana il profilo di sicurezza di ustekinumab rilevato nello studio STARDUST è coerente con il profilo di sicurezza osservato nelle precedenti sperimentazioni cliniche di fase 3 sulle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), nonché con quanto osservato in altre indicazioni.6,7

Come descritto nelle informazioni di prescrizione attuali, i più comuni effetti collaterali (superiori al 5 per cento) riscontrati nei periodi di controllo degli studi clinici sono nasofaringite e mal di testa. Per la maggior parte sono stati considerati lievi e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento. La reazione avversa più grave sinora segnalata per ustekinumab è rappresentata da gravi reazioni di ipersensibilità, inclusa l’anafilassi. Il profilo globale di sicurezza è simile per pazienti adulti con malattia di Crohn, colite ulcerosa, psoriasi a placche e artrite psoriasica.6

“STARDUST è una pietra miliare nel corso del nostro impegno volto ad aiutare i pazienti con malattia di Crohn e gli specialisti che la curano”, ha spiegato Jan Wehkamp, M.D., Vice President, Gastroenterology Disease Area Leader di Janssen Research & Development, LLC. “I dati provenienti da questo studio possono fornirci conoscenze cliniche chiave in grado di influenzare le strategie di trattamento future”.

Ustekinumab è attualmente approvato per il trattamento di adulti con malattia di Crohn attiva di grado da moderato a grave negli Stati Uniti, in Canada, nell’Unione europea e in Giappone.

Janssen ha presentato un totale di 22 abstract al congresso ECCO di quest’anno.

*Il Professor Silvio Danese è un consulente che riceve compensi da Janssen. Non ha ricevuto alcuna retribuzione per attività rivolte ai mezzi di informazione.

Definizioni chiave
a La risposta clinica è definita come la diminuzione dell’indice di attività della malattia di Crohn (CDAI) dal basale di ≥100 punti o come un punteggio CDAI <150.
b La remissione clinica è definita come punteggio CDAI <150.
c La risposta endoscopica è stata definita da una riduzione del 50 per cento rispetto al basale nel punteggio endoscopico semplice (SES-CD).
d Il CDAI è una misura usata di frequente per valutare la gravità della malattia di Crohn, con un punteggio compreso fra 0 e 600; un punteggio più alto indica attività più grave della malattia.8

Lo studio STARDUST3
STARDUST è uno studio interventistico randomizzato, internazionale, multicentrico, di fase 3b che valuta la percentuale di pazienti con risposta endoscopica, definita come una riduzione superiore o uguale al 50 per cento rispetto al basale del punteggio endoscopico semplice per la malattia di Crohn (SES-CD) dopo 48 settimane. STARDUST sta valutando 500 pazienti che hanno ricevuto una dose di induzione per via endovenosa di 6 mg/kg di ustekinumab, seguita da una somministrazione sottocutanea di 90 mg del farmaco dopo 8 settimane. Alla sedicesima settimana, i pazienti con una riduzione del punteggio CDAI pari o superiore a 70 punti (CDAI70) sono stati randomizzati al braccio con trattamento treat-to-target o al braccio con trattamento standard di cura (1:1 ratio) e saranno seguiti fino alla fine dello studio (48 settimane). Si prevede la presentazione dei dati sull’endpoint primario nel corso dell’anno.

La malattia di Crohn
È una delle due principali forme di malattie infiammatorie croniche intestinali, che colpiscono fino a 1,7 milioni di persone in Europa.9 La malattia di Crohn è una forma infiammatoria cronica del tratto gastrointestinale senza causa nota, ma associata ad anomalie del sistema immunitario che potrebbero essere scatenate da una predisposizione genetica, dalla dieta o da fattori ambientali. I sintomi possono variare, ma spesso comprendono dolore addominale, diarrea frequente, sanguinamento rettale, perdita di peso e febbre.10 Non vi è attualmente una cura risolutiva per la malattia di Crohn.11

Ustekinumab 6
Nell’Unione europea ustekinumab è approvato per il trattamento di pazienti adulti affetti da malattia di Crohn attiva di grado da moderato a grave che hanno avuto una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o ad un antagonista del TNF-α o che hanno controindicazioni mediche per tali terapie. Ustekinumab è approvato a livello europeo anche per altre malattie immunologiche: colite ulcerosa, psoriasi e artrite psoriasica.
Janssen Pharmaceutical Companies di Johnson & Johnson detiene i diritti esclusivi di commercializzazione di ustekinumab in tutto il mondo.

Informazioni importanti di sicurezza6
I più comuni effetti collaterali (superiori al 5 per cento) riscontrati nei periodi di controllo degli studi clinici sono nasofaringite e mal di testa. Per la maggior parte sono stati considerati lievi e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento. La reazione avversa più grave sinora segnalata per ustekinumab è rappresentata da gravi reazioni di ipersensibilità, inclusa l’anafilassi. Il profilo globale di sicurezza è simile per pazienti adulti con malattia di Crohn, colite ulcerosa, psoriasi a placche e artrite psoriasica.

Fare riferimento alla scheda delle caratteristiche del prodotto per informazioni complete sulla prescrizione di ustekinumab: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/stelara-epar-product-information_it.pdf
Janssen
Janssen è impegnata nell’affrontare alcune tra le più importanti esigenze mediche insoddisfatte, in diverse aree terapeutiche fra cui oncoematologia, immunologia, neuroscienze, malattie infettive e vaccini, malattie cardiovascolari e metaboliche e ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Mossi dal nostro impegno nei confronti dei pazienti, sviluppiamo prodotti, servizi e soluzioni innovative per la salute delle persone di tutto il mondo. Per ulteriori informazioni visitate il sito www.janssen.com/italy e seguiteci su @JanssenITA.

Cautions Concerning Forward-Looking Statements
This press release contains "forward-looking statements" as defined in the Private Securities Litigation Reform Act of 1995 regarding regulatory approvals and benefits of a new treatment option for STELARA® (ustekinumab). The reader is cautioned not to rely on these forward-looking statements. These statements are based on current expectations of future events. If underlying assumptions prove inaccurate or known or unknown risks or uncertainties materialise, actual results could vary materially from the expectations and projections of Janssen-Cilag International NV, and any of the other Janssen Pharmaceutical Companies and/or Johnson & Johnson. Risks and uncertainties include, but are not limited to: challenges and uncertainties inherent in product research and development, including the uncertainty of clinical success and of obtaining regulatory approvals; uncertainty of commercial success; manufacturing difficulties and delays; competition, including technological advances, new products and patents attained by competitors; challenges to patents; product efficacy or safety concerns resulting in product recalls or regulatory action; changes in behaviour and spending patterns of purchasers of health care products and services; changes to applicable laws and regulations, including global health care reforms; and trends toward health care cost containment. A further list and descriptions of these risks, uncertainties and other factors can be found in Johnson & Johnson's Annual Report on Form 10-K for the fiscal year ended 30 December, 2018, including in the sections captioned “Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements” and “Item 1A. Risk Factors,” and in the company’s most recently filed Quarterly Report on Form 10-Q, and the company’s subsequent filings with the Securities and Exchange Commission. Copies of these filings are available online at www.sec.gov, www.jnj.com or on request from Johnson & Johnson. None of the Janssen Pharmaceutical Companies nor Johnson & Johnson undertakes to update any forward-looking statement as a result of new information or future events or developments.

Referenze bibliografiche
1. Danese S, et al. Clinical and endoscopic response to ustekinumab in Crohn’s Disease: Week 16 interim analysis of the STARDUST trial [Presentation for DOP13] Presented at the 15th Congress of the European Crohn’s & Colitis Organization (ECCO) 12-15 February 2020; Vienna, Austria.
2. Kucharzik T, et al. Intestinal ultrasound response and transmural healing after ustekinumab induction in Crohn’s Disease: Week 16 interim analysis of the STARDUST trial substudy. [Presentation for DOP10] Presented at the 15th Congress of the European Crohn’s & Colitis Organization (ECCO) 12-15 February 2020; Vienna, Austria.
3. ClinicalTrials.gov. Study of Treat to Target Versus Routine Care Maintenance Strategies in Crohn’s Disease Patients Treated With Ustekinumab (STARDUST). Identifier NCT03107793. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03107793. Accessed January 2020.
4. Smolen J, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommendations of an international task. Ann Rheum Dis 2015;0:1–13.
5. Fraquelli M et al. Impact of intestinal ultrasound on the management of patients with inflammatory bowel disease: how to apply scientific evidence to clinical practice. Dig Liver Dis 2020;52:9–18.
6. European Medicines Agency. STELARA Summary of product characteristics. 2020. Available at: https://www.medicines.org.uk/emc/product/7638/smpc. Accessed January 2020.
7. Sandborn WJ, et al. Long-term efficacy and safety of ustekinumab for Crohn’s disease through the second year of therapy. Aliment Pharmacol Ther 2018;48:65–77.”
8. Feagan BG, et al. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. NEJM 2016;375:1946–60.
9. Ng SC, Shi HY, Underwood FE, et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. Lancet 2017;390:2769-78. Accessed January 2020.
10. Crohn’s and Colitis Foundation. Crohn’s disease. Available at: https://www.crohnscolitisfoundation.org/what-is-crohns-disease/overview. Accessed January 2020.
11. Mayo Clinic. Crohn’s disease. Available at https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/crohns-disease/symptoms-causes/syc-20353304. Accessed February 2020.


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Mariella Belloni
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