Cenni di storia sul testosterone

L'idea di usare gli ormoni maschili per accrescere la massa corporea e la virilità ebbe origine nel 1890. All'inizio si usava il "testosterone naturale", difficilmente reperibile (dal momento che doveva essere estratto dagli organi genitali degli animali). Nel 1935 approfonditi studi e ricerche di laboratorio portarono alla scoperta del primo testosterone sintetico che, rendendo la sostanza più accessibile e disponibile sul mercato, avviò, di fatto, anche il fenomeno dell'abuso. Dopo gli impieghi bellici avuti nel corso della Seconda guerra mondiale, gli atleti dell'Europa dell'Est cominciarono a farne massiccio uso riuscendo così ad imporsi in molte competizioni sportive internazionali.

Il primo giugno 1889 l'eminente tisiologo francese Charles Edouard Brown-Séquard annunciò alla Société de Biologie di Parigi di aver scoperto una terapia per il ringiovanimento del corpo e della mente. Il settantaduenne professore riferì di avere drasticamente contrastato il proprio declino inoculandosi un estratto ottenuto dai testicoli di cani e cavie. Queste iniezioni, spiegò al pubblico, avevano incrementato la sua forza fisica e il suo vigore intellettuale, alleviato la stipsi di cui soffriva e persino facilitato la minzione.

Quasi tutti gli esperti, compresi alcuni contemporanei di Brown-Séquard, concordano sul fatto che questi effetti positivi fossero indotti soprattutto dalla suggestione, benché Brown-Séquard sostenesse il contrario.

Tuttavia egli aveva ragione nell'ipotizzare che le funzioni dei testicoli potessero essere potenziate o ripristinate introducendo nell'organismo le sostanze normalmente secrete da queste ghiandole. La sua grande idea fu dunque quella di porre l'ipotesi della «secrezione endogena» - avanzata inizialmente (nel 1855) da un altro ben noto fisiologo francese, Claude Bernard - alla base di una tecnica organoterapeutica cosiddetta di «integrazione».

L'intuizione di Brown-Séquard, secondo il quale sostanze secrete dall'organismo potevano fungere da regolatori fisiologici (denominati ormoni nel 1905), fa di lui uno dei fondatori dell'endocrinologia moderna.

Questa scoperta avviò un'epoca di trattamenti ormonali sempre più perfezionati, culminata nel 1935 con la sintesi del testosterone, il principale ormone maschile prodotto dai testicoli. Da allora il testosterone e i suoi principali derivati, gli steroidi anabolizzanti androgenici, hanno condotto una strana doppia vita. A partire dagli anni quaranta, numerosi atleti e praticanti di body building hanno assunto queste sostanze per incrementare la massa muscolare e intensificare i programmi di allenamento.

Negli ultimi 25 anni questa pratica è stata ufficialmente vietata, eppure alimenta internazionalmente un giro di affari clandestino da un miliardo di dollari. Che i derivati del testosterone svolgano da molto più tempo varie funzioni terapeutiche in applicazioni cliniche perfettamente legali è forse meno noto. Molti atleti sovietici di questa disciplina cominciarono ad assumere prodotti a base di testosterone per potenziare le prestazioni muscolari prima che questa pratica fosse adottata dai loro avversari statunitensi. Ai Campionati mondiali del 1954 il medico della squadra sovietica riferì a John Ziegler, suo omologo americano, l'efficacia di queste sostanze. Ziegler le sperimentò allora su se stesso e su diversi atleti statunitensi.

Cinquant'anni fa, in effetti, si pensava che il testosterone potesse diventare una terapia comune per contrastare il declino degli anziani, ma per diversi motivi esso non assunse mai il ruolo di farmaco di largo impiego. Molti medici si preoccupavano tra l'altro degli effetti collaterali virilizzanti che tali sostanze spesso causavano quando venivano somministrate alle donne. Tra questi effetti vi erano, per esempio, l'abbassamento del timbro vocale e l'irsutismo.

Oggi, tuttavia, è evidente come gli impieghi «legali » e «illegali» del testosterone si stiano sempre più sovrapponendo. Sono in corso ricerche più approfondite sui rischi e i benefici clinici degli steroidi anabolizzanti androgenici. Molti stanno studiando la gravità di alcuni effetti a breve termine che sono stati riportati, come aumento dell'aggressività, diminuzione della funzionalità epatica e problemi riproduttivi. E alcuni medici stanno attualmente somministrando trattamenti a base di testosterone a un numero sempre crescente di uomini anziani per conservarne la forza fisica, la libido e il senso di benessere. Il nostro scopo in questo articolo è quello di descrivere la storia in gran parte dimenticata delle terapie a base di ormoni maschili e di dimostrare come non sia remota la prospettiva di poter somministrare trattamenti a base di testosterone a milioni di individui.

L'ORGANOTERAPIA
Brown-Séquard fornì gratuitamente campioni del suo liquide testiculaire a tutti i medici che volessero sperimentarlo. Questa offerta diede origine a un'ondata di esperimenti in tutto il mondo, miranti a curare una gamma molto ampia di patologie, fra cui la tubercolosi, il cancro, il diabete, la paralisi, la gangrena, l'anemia, l'aterosclerosi, l'influenza, la malattia di Addison, l'isteria e l'emicrania. Questa nuova scienza basata sugli estratti animali aveva le proprie radici in una credenza primitiva che, secondo il principio espresso dalla locuzione similia similibus curantur, vedeva la cura di ogni organo nell'impiego di derivati di un organo omologo.

Per molti secoli, fin dall'antichità, i medici avevano prescritto l'ingestione di tessuto cardiaco umano o animale per stimolare il coraggio, di materia cerebrale per curare l'idiozia e di una schiera piuttosto disgustosa di altre parti e secrezioni organiche - fra cubile, sangue, osso, penne, feci, corna, intestino, placenta e denti - per alleviare i disturbi più vari.

Gli organi sessuali e le loro secrezioni avevano un posto d'onore in questa bizzarra galleria terapeutica. Gli antichi egizi attribuivano poteri medicinali ai testicoli, e Plinio il Vecchio riferisce dell'uso, a scopo di rinvigorimento sessuale, del pene di asino intriso d'olio o di quello di iena coperto di miele.

L'iiyurveda di Sugruta raccomanda l'ingestione di tessuto testicolare come trattamento per l'impotenza. Johannes Mesuè il Vecchio (777-857 d.C.) prescrive un tipo di estratto testicolare come afrodisiaco. La Pharmacopoea Wirtenbergica, un compendio di rimedi pubblicato in Germania nel 1754, consiglia l'uso di testicoli di cavallo e di organi copulatori di animali marini. Queste stranezze terapeutiche sono significative perché testimoniano l'incapacità, sia degli antichi sia dei moderni, di separare, per quanto riguarda la sfera del sesso, il mito dalla realtà biologica.

Due dei ricercatori ispirati dal lavoro di Brown-Séquard furono il fisiologo austriaco Oskar Zoth e il suo compatriota Fritz Pregi, un medico che si dedicò in seguito alla chimica analitica e fu insignito del premio Nobel nel 1923. In un'epoca in cui la fisiologia dello sport era ai suoi albori, questi studiosi si chiesero se gli estratti testicolari potessero aumentare la forza muscolare e forse anche migliorare le prestazioni atletiche. Essi si inocularono un estratto liquido di testicoli di toro e poi misurarono la forza del dito medio. Un ergo grafo di Mosso serviva a registrare la «curva di affaticamento» in ogni serie di esercizi.

Un articolo di Zoth del 1896 concludeva che l'estratto «orchitico» aveva migliorato sia la forza muscolare sia le condizioni dell'«apparato neuromuscolare». Oggi la maggior parte degli scienziati affermerebbe che si trattava di effetto placebo, una possibilità che i due sperimentatori considerarono e respinsero. Tuttavia la frase conclusiva dell'articolo - «L'allenamento atletico offre un'opportunità per ulteriori ricerche in questo settore e per una valutazione pratica dei nostri risultati sperimentali» - riveste una certa importanza storica, in quanto per la prima volta veniva proposto di inoculare ad atleti una sostanza ormonale.

La popolarità crescente di questi estratti spinse altri scienziati a cercarne il principio attivo. Nel 1891 il chimico russo Aleksandr von Poehl identificò i cristalli di fosfato di spermina osservati per la prima volta nello sperma umano dal microscopista Anton van Leeuwenhoek nel 1677 e poi da svariati scienziati europei fra il 1860 e il 1880. Poehl affermò correttamente che la spermina è presente nei tessuti di individui di entrambi i sessi e concluse che essa aumenta l'alcalinità del sangue, potenziandone così la capacità di trasportare ossigeno.

Si trattava di un'osservazione interessante, in quanto l'emoglobina si associa facilmente all'ossigeno in un ambiente leggermente alcalino e se ne distacca quando il pH è lievemente acido. La conclusione era tuttavia scorretta, dato che nessuna sostanza chimica media il legame dell'ossigeno con l'emoglobina. Nonostante ciò, Poehl riteneva di aver approfondito il lavoro di Brown-Séquard in quanto, se la spermina accelerava effettivamente il trasporto di ossigeno, allora poteva essere considerata una sostanza «dinamogenica», dotata di potenzialità illimitate di accrescere la vitalità dell'organismo umano.
In realtà, la funzione della spermina è rimasta sconosciuta fino al 1992, quando Ahsan U. Khan della Harvard Medical School e colleghi proposero che essa contribuisse a proteggere il DNA dagli effetti nocivi dell'ossigeno molecolare.

TRAPIANTI DI TESTICOLI
Nel periodo fra la teoria della spermina e la sintesi del testosterone, avvenuta due decenni dopo, un'altra terapia basata sulle ghiandole riproduttive fece la sua comparsa in letteratura medica e arricchì alcuni dei suoi sostenitori. Il trapianto di materiale testicolare animale e umano in pazienti affetti da danni o disfunzioni dell'apparato riproduttivo fu introdotto a quanto pare nel 1912, quando due medici di Filadelfia trapiantarono un testicolo umano in un paziente, con «apparente successo tecnico » come riferì in seguito un altro sperimentatore.

Un anno dopo Victor D. Lespinasse di Chicago prelevò un testicolo da un donatore anestetizzato, ne ricavò tre sezioni trasversali e le innestò in un paziente che aveva perduto entrambi i testicoli. Quattro giorni dopo «il paziente ebbe una forte erezione accompagnata da un intenso desiderio sessuale. Insistette nel voler lasciare l'ospedale per soddisfare questo impulso». Due anni dopo, la capacità sessuale di questo paziente era ancora intatta e Lespinasse parlò di un intervento clinico «assolutamente riuscito».

Il più audace di questi chirurghi fu Leo L. Stanley, medico del carcere di San Quentin in California. Stanley aveva a disposizione una popolazione ampia e stabile di donatori di testicoli e di ansiosi beneficiari. Nel 1918 egli cominciò a trapiantare testicoli prelevati da condannati appena giustiziati in detenuti di diverse età, parecchi dei quali riferirono di aver recuperato la potenza sessuale. Nel 1920 la «scarsità di materiale umano», come scrisse Stanley, lo spinse a utilizzare testicoli di montone, cervo e cinghiale, che sembravano funzionare ugualmente bene. Egli eseguì centinaia di interventi, e le testimonianze favorevoli gli portarono molti pazienti in cerca di un trattamento per le patologie più varie: senilità, asma, epilessia, diabete, impotenza, tubercolosi, paranoia, gangrena e altre ancora.

Non avendo riscontrato alcun effetto nocivo, egli concluse che «la sostanza testicolare animale iniettata nel corpo umano esercita effetti evidenti» e in particolare «allevia dolori di origine sconosciuta e promuove il benessere fisico». Questi esercizi di organoterapia primitiva erano al confine fra la scienza medica seria e la ciarlataneria. I lavori di Stanley, per esempio, erano considerati abbastanza rispettabili da venire pubblicati nella rivista «Endocrinology». Come Brown-Séquard, però, anch'egli si lamentava dei «ciarlatani che promettono la virilità perduta» e dei «bucanieri della medicina» che navigavano «il mare inesplorato della ricerca» quasi alla cieca e che talvolta perseguivano più il puro guadagno che il progresso scientifico. Tuttavia lo stesso Stanley eseguiva interventi senza esitazione e si lasciava convincere da dati assai ambigui. E i controversi trapianti di «ghiandole di scimmia» eseguiti da
Serge Voronoff negli anni venti fruttarono a questo chirurgo franco-russo una considerevole fortuna. In una monografia retrospettiva lo storico della medicina David Hamilton sostiene che Voronoff fosse sincero, considerando che a quell'epoca l'endocrinologia era un campo nuovo e i comitati per la bioetica erano una rarità.

Sebbene le riviste mediche pubblicassero regolarmente ammonimenti contro i «fabbricanti di miracoli», i «dosaggi multighiandolari fatti a casaccio» e le «stravaganti avventure terapeutiche», esprimevano anche un certo cauto ottimismo. Considerate le limitate conoscenze e le tentazioni terapeutiche del tempo, sembra opportuno definire simili trattamenti come medicina d'avanguardia piuttosto che come frodi.

L'ISOLAMENTO DEL TESTOSTERONE
Prima che Stanley e colleghi iniziassero a eseguire operazioni di trapianto, altri scienziati avevano cominciato a cercare una specifica sostanza avente proprietà androgeniche. Nel 1911 A. Pézard scopri che la cresta di un cappone cresceva in misura proporzionale alla quantità di estratti testicolari animali che gli venivano inoculati. Nei due decenni successivi vennero utilizzati questi e analoghi esperimenti su animali per determinare gli effetti androgenici di varie sostanze isolate da grandi quantità di testicoli animali o di urina umana.

La ricerca entrò nelle sue fasi finali nel 1931, quando Adolf Butenandt riuscì a ricavare 15 milligrammi di androsterone, un ormone maschile non testicolare, da 15 000 litri di urina fornita dai membri del corpo di polizia. Negli anni successivi, diversi ricercatori dimostrarono che i testicoli contenevano un fattore androgenico più potente di quello presente nell'urina: il testosterone. Tre gruppi di ricerca, finanziati da industrie farmaceutiche in competizione, si sforzarono di essere i primi a isolare l'ormone e pubblicare i loro risultati. Il 27 maggio 1935, Karoly Gyula David, Ernst Laqueur e colleghi, finanziati dalla Organon di Oss (una società olandese della quale Laqueur era da tempo consulente scientifico), presentarono una memoria ormai classica intitolata SulI 'ormone maschile cristallino dei testicoli (testosterone). Il 24 agosto una rivista scientifica tedesca ricevette da Butenandt e G. Hanisch, che lavoravano per la società Schering di Berlino, un articolo che descriveva «un metodo per preparare il testosterone dal colesterolo». Infine, il 31 agosto la redazione di «Helvetica Chimica Acta» ricevette l'articolo Sulla preparazione artificiale dell'ormone testicolare testosterone (androstene- 3-one-17-olo) di Leopold Ru-Z. iela e A. Wettstein, che annunciava una richiesta di brevetto a nome della Ciba.

Nel 1939 Butenandt e Ridi ela condivisero il premio Nobel per la chimica per questa scoperta.
La lotta per conquistare il mercato del testosterone sintetico era cominciata. Nel 1937 la sperimentazione clinica sull'uomo era già in corso, con l'impiego di iniezioni di propionato di testosterone, un derivato del testosterone a liberazione lenta, nonché di dosi orali di metiltestosterone, che nell'organismo viene metabolizzato più lentamente del testosterone. Questi esperimenti erano inizialmente casuali e non regolati quanto i metodi più primitivi che si servivano di estratti o trapianti testicolari. Nella sua prima fase, tuttavia, la terapia con il testosterone sintetico era riservata soprattutto al trattamento di uomini affetti da ipogonadismo, per consentire loro di sviluppare pienamente o mantenere i caratteri sessuali secondari, e a coloro che soffrivano di un non ben definito «climaterio maschile» che includeva l'impotenza.

USI CLINICI DEL TESTOSTERONE
Alcuni degli impieghi clinici dei prodotti a base di testosterone risalgono agli albori della terapia con androgeni. L'applicazione più frequente e accettata degli steroidi anabolizzanti è la terapia sostitutiva per uomini affetti da ipogonadismo.

Queste sostanze sono state somministrate anche per curare l'impotenza in pazienti aventi livelli ematici di testosterone normali o inferiori alla norma. Esteri di testosterone sono frequentemente impiegati per stimolare la crescita e avviare la pubertà in ragazzi che presentano ritardi significativi nello sviluppo.
Fin dagli anni quaranta gli androgeni sono stati utilizzati per curare stati di grave defedazione associati a malattie croniche debilitanti (come per esempio quelle sofferte dalle vittime dei campi di concentramento nazisti) e traumi (comprese le ferite subìte in guerra), ustioni, interventi chirurgici e radioterapia.

Dal momento che gli steroidi anabolizzanti accelerano l'eritropoiesi, sono stati impiegati come terapia di elezione per diverse forme di anemia, prima che si diffondessero il trapianto di midollo e i trattamenti con eritropoietina sintetica. Dalla fine degli anni trenta a metà degli anni ottanta molti psichiatri usavano prescrivere steroidi anabolizzanti per il trattamento di depressione, melanconia e psicosi involutive. Gli esteri di testosterone sono oggi comunemente usati come complemento dell'ormone della crescita umana (hGH) nel trattamento di bambini con deficit ormonali.

Più di recente alcuni medici hanno cominciato a sperimentare gli steroidi anabolizzanti come terapia per la debolezza e la perdita di tono muscolare che si manifesta durante la progressione dell'infezione da HIV. Gli studi clinici sono promettenti e indicano che in questi pazienti si ha un maggior senso di benessere e un aumento della forza, della massa muscolare e dell'appetito.

Oltre a ciò, dalla fine degli anni settanta gli esteri di testosterone sono stati studiati come possibile metodo per regolare la fertilità maschile attraverso il ciclo di retroazione endocrino. L'ipotalamo reagisce a livelli elevati di testosterone nel sangue riducendo la secrezione di un altro ormone - l'ormone che libera l'ormone luteinizzante - che tramite l'ipofisi influenza non solo la produzione di testosterone da parte dell'organismo, ma anche quella dello sperma.

Nel 1990 l'Organizzazione mondiale della sanità ha pubblicato i risultati di una sperimentazione condotta da dieci istituzioni di tutto il mondo, che ha dimostrato l'efficacia degli steroidi anabolizzanti come contraccettivo maschile accompagnato da minimi effetti collaterali a breve termine. È interessante osservare che le dosi prescritte per i soggetti dello studio erano superiori a quelle assunte dal velocista olimpionico Ben Johnson, squalificato per doping. Ciò indica che la legalizzazione degli steroidi anabolizzanti come contraccettivi maschili indebolirebbe le basi mediche della proibizione del loro uso regolare da parte degli atleti.

Alla fine degli anni ottanta alcuni ricercatori cominciarono a riconsiderare gli effetti del testosterone sull'invecchiamento. Questi studi erano motivati in parte dall'innalzamento dell'età media e dai favorevoli risultati preliminari della somministrazione di ormone della crescita a uomini anziani in buona salute.
Nei primi anni novanta diversi scienziati hanno condotto studi pilota sugli effetti della somministrazione di testosterone in uomini di età superiore ai 54 anni che presentavano livelli bassi o normali di questo ormone. I risultati sono stati generalmente positivi: un aumento della massa e delle prestazioni muscolari, un possibile rallentamento del processo di deterioramento delle ossa, un aumento del desiderio e dell'attività sessuale, un miglioramento delle capacità mentali come l'orientamento spaziale e la memoria verbale.

Dato che molti medici riconoscono l'efficacia delle terapie di sostituzione ormonale nella donna, si potrebbe adottare senza problemi un'analoga terapia ormonale per l'uomo. L'implicita accettazione culturale della terapia ormonale maschile su grande scala sembra trovare una conferma nel fatto che negli ultimi anni i mezzi di comunicazione non specializzati hanno dato evidenza ai potenziali benefici dei trattamenti sia con testosterone sia con estrogeni in una popolazione in via di invecchiamento. Lo Hormonal Healthcare Center di Londra prescrive iniezioni di testosterone a centinaia di uomini di qualunque età e un ginecologo del Chelsea and Westminster Hospital di Londra attualmente prescrive sferule di testosterone a circa il 25 per cento delle sue pazienti che hanno superato la menopausa.

Questa tendenza probabilmente continuerà, implicando che la terapia con testosterone su larga scala potrebbe diventare una pratica medica standard entro un decennio. Questa previsione si basa sul fatto che le aspettative della gente e i profitti delle industrie farmaceutiche possono contribuire a definire nuove «patologie». Nel 1992, per esempio, i National Institutes of Health hanno invitato a proporre ricerche per determinare se la terapia con testosterone possa prevenire la decadenza fisica e la depressione negli anziani, sollevando così la questione se l'invecchiamento in quanto tale stia per essere ufficialmente riconosciuto come una malattia da carenza curabile. John B. McKinlay, gerontologo e direttore del New England Research Institute di Watertown nel Massachusetts, ha fornito la seguente previsione: «Non credo alla crisi di mezza età dell'uomo. Vi sono grossi interessi commerciali nei confronti del trattamento di uomini anziani, così come ve ne sono per le donne in menopausa».

L'interesse commerciale a fornire una risposta alla domanda di androgeni da parte del pubblico potrebbe spingere i medici a sottovalutare possibili effetti collaterali negativi e a sovrastimare l'efficacia dei farmaci. Per esempio, nel numero di gennaio 1994 del «Journal of Urology», McKinlay e colleghi hanno affermato che non vi è alcuna correlazione fra una qualsiasi forma di testosterone e l'impotenza, una «grossa fonte di preoccupazione sanitaria» che interessa un mercato potenziale di 18 milioni di uomini.

Ma anche se non si riuscisse a confermare l'utilità del testosterone per una singola patologia, è improbabile che ciò ne limiti l'impiego per rafforzare l'organismo dell'anziano o aumentarne l'interesse per l'attività sessuale. In effetti, l'invecchiamento viene sempre più visto come un problema medico, e questo cambiamento di cultura antropologica sta portando al riconoscimento di un climaterio maschile curabile quanto la sua controparte femminile. Il riconoscimento ufficiale di questa sindrome proporrà una nuova definizione sociale di normalità fisiologica e legittimerà ulteriormente l'ambizione di spingere l'organismo umano a livelli più elevati di prestazioni fisiche e mentali.
Fonte: LE SCIENZE n. 320, aprile 1995 73

BIBLIOGRAFIA
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• YESALIS CHARLES E. (a cura), Anabolic Steroid.s in Sport and Exercise, Human Kinetics Publishers, Champaign, 1993.

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