Interazione del microbiota con il sistema immunitario

La letteratura scientifica internazionale è ormai concorde nell’attribuire al microbiota intestinale un ruolo fondamentale nel corretto sviluppo del sistema immunitario sin dai primi anni di vita, addirittura in età fetale, fino ad arrivare all’età adulta in cui esercita un’attività continua e indispensabile nel mantenere in efficienza ed in equilibrio la nostra attività immunitaria.

Il microbiota intestinale interagisce direttamente con il sistema immunitario enterico, contribuendo al mantenimento della tolleranza immunitaria e modellando le risposte immunitarie durante l'infiammazione. Il sistema immunitario della mucosa intestinale è costituito da tre diverse strutture linfoidi della mucosa: le placche di Peyer, la lamina propria e l'epitelio [1].

Lo STRATO DI MUCO sulla superficie delle cellule epiteliali è la prima linea di difesa nella barriera fisiologica dell'organismo . Nell'epitelio dell'intestino tenue, le cellule di Paneth, situate alla base delle ghiandole, sono in grado di secernere nel lume intestinale peptidi antimicrobici (AMP) in risposta a batteri o agenti patogeni e sono in grado di contribuire alla difesa innata intestinale dell'ospite [2]. Gli AMP includono α-difensine, RegIII, lisozimi, ecc. [3]. Lo strato di muco e i peptidi antimicrobici costituiscono la barriera mucosa per prevenire l'invasione di batteri simbionti.

Studi all’avanguardia hanno scoperto un ruolo importante degli AMP nella difesa della mucosa dell'ospite, indicando che influenzano direttamente il microbiota nel lume intestinale. Gli AMP possono esercitare attività antimicrobiche per uccidere i microrganismi in vitro. RegIIIγ, per esempio, ha svolto un ruolo vitale nell’isolamento dei batteri dall'epitelio intestinale e la sua assenza ha portato ad un aumento della colonizzazione batterica sull'epitelio e all'attivazione dell'immunità adattativa [4].

Le CELLULE EPITELIALI sono la seconda barriera fisica del sistema immunitario della mucosa intestinale e partecipano direttamente alla sorveglianza immunitaria dell'intestino; non sono coinvolte solo nella difesa diretta dei microrganismi ma inviano anche segnali al sistema immunitario della mucosa producendo citochine e chemochine [5]. In risposta agli stimoli, una classe di cellule linfoidi innate (ILC) situate nelle cellule epiteliali può essere attivata per produrre citochine, che svolgono un ruolo difensivo o patogeno nell'infiammazione; questa risposta è strettamente correlata al controllo dell'omeostasi intestinale nei mammiferi.

IL-22 è prodotto dalle ILC e promuove l'omeostasi e la guarigione durante l'infezione nell'intestino. Il microbiota produce metaboliti, come i metaboliti di decomposizione del butirrato e del triptofano che sono in grado di migliorare l'integrità intestinale e stimolare le cellule linfoidi innate gruppo 3 (ILC3) per produrre IL-22. I linfociti intraepiteliali (IEL), costituiti da popolazioni di cellule T αβ + e γδ +, svolgono un ruolo importante nella difesa e nella patogenesi durante l'infiammazione. Quando i linfociti intraepiteliali vengono attivati, esprimono le citochine, come IFN-γ e il fattore di crescita dei cheratinociti, per proteggere le cellule epiteliali dalle lesioni. Il livello di IFN-γ, prodotto dai linfociti intraepiteliali, è strettamente legato alle patologie infiammatorie intestinali.

Le CELLULE DENDRITICHE (DC) sono responsabili della capacità del sistema immunitario di riconoscere efficacemente ed eliminare i patogeni esogeni. Le DC hanno la capacità di far passare continuamente gli antigeni attraverso la barriera al tessuto linfoide associato alla mucosa o di drenare i linfonodi [6]. Allo stato stazionario, le DC regolano la tolleranza immunitaria intestinale promuovendo la differenziazione delle cellule T CD4 + verso le cellule T regolatorie (Tregs) [7] e l'attivazione di quest’ultime attraverso il percorso autofagico non classico.

Le Cellule Proinfiammatorie T Helper (Th) svolgono un ruolo importante nell'autoimmunità eliminando i patogeni durante la reazione di difesa dell'ospite e inducendo l'infiammazione dei tessuti, che porta alla successiva distruzione dei tessuti. Le cellule T regolatorie sono un importante componente regolatoria della tolleranza immunitaria e dell'infiammazione. Pertanto, la disregolazione delle cellule T regolatorie e delle cellule Th pro-infiammatorie nell'intestino sono strettamente associate all'autoimmunità intestinale, come nelle malattie infiammatorie intestinali. Inoltre, le cellule secretorie nello strato cellulare epiteliale possono sintetizzare e secernere proteoglicani per formare muco e altre cellule coinvolte nella difesa microbica ausiliaria. Le cellule epiteliali esprimono anche vari recettori di riconoscimento dei modelli (PRR), inclusi i recettori Toll-like (TLR) e la proteina 2 (NOD2) contenente dominio di oligomerizzazione legante i nucleotidi, che producono anche chemochine per le cellule del midollo osseo e i linfociti su stimoli anti-infiammatori.

I TLR sono un gruppo di PRR importanti che svolgono un ruolo vitale nel sistema immunitario innato [8]. I microbi possono riconoscere i regolatori immunitari, come le chemochine, le citochine pro-infiammatorie e le citochine antiinfiammatorie, attraverso il PRR, e questi regolatori svolgono un ruolo importante nell'autoimmunità e nell'immunità adattativa.

La LAMINA PROPRIA, che consiste di cellule B e T, risiede nello strato inferiore delle cellule epiteliali intestinali. Le cellule T rispondono rapidamente al segnale dall'ambiente del lume e iniziano risposte infiammatorie e antinfiammatorie. Il microbiota intestinale ha promosso la differenziazione delle cellule T CD8 + naive verso le cellule T CD4 +. Le cellule T CD4 + della lamina propria hanno secreto IL-17 e IL-22, che sono state coinvolte nella regolazione dell'infiammazione intestinale. Le cellule epiteliali intestinali producono IL-17, che può indurre l'espressione di chemochine, come le chemochine CXC e CC. Le placche di Peyer, la sede della maturazione delle cellule B che producono IgA, sono distribuite lungo l'intestino tenue con conteggi di 100-200 negli esseri umani e 6- 12 nei topi.

Queste placche contribuiscono alla generazione di cellule B e plasmacellule. Le cellule B attivate nelle placche di Peyer generano costantemente plasmacellule che producono IgA per risposte T-dipendenti e indipendenti dalle cellule T nell'intestino. La secrezione di IgA è il loro principale contributo alla protezione della barriera intestinale. Dopo l'attivazione, le cellule T e le cellule B ritornano alla lamina propria, funzionando come parte della specifica risposta immunitaria. Le cellule intestinali M (microfold) sono cellule epiteliali che sono principalmente presenti nelle placche di Peyer dell'intestino tenue e trasportano gli antigeni nelle placche di Peyer per le risposte immunitarie appropriate. Più recentemente, l'espressione della lectina F (Siglec-F) simile all'immunoglobulina legante l'acido sialico è stata identificata sulle cellule M del topo nell'intestino tenue; Siglec-F funziona nel trasporto dell'antigene nell'intestino.

L'equilibrio del sistema immunitario della mucosa intestinale svolge un ruolo chiave nell'omeostasi e nella difesa dell'ospite. Gli studi sui topi germ free (GF, caratterizzati dalla completa delezione del microbiota intestinale) hanno suggerito che il microbiota intestinale svolge un ruolo vitale nella formazione dell'immunità della mucosa. Rispetto agli animali specifici senza patogeni (SPF), gli animali GF producono meno IEL e hanno ridotto significativamente le plasmacellule secernenti IgA nella lamina propria [9], nonché un numero inferiore di Treg. L'angiogenina- 4 (Ang4) è una classe di proteine microbicide nelle cellule di Paneth e può essere secreta nel lume intestinale contro i microbi. RT-PCR quantitativa in tempo reale ha suggerito che il livello di espressione di mRNA di Ang4 è notevolmente diminuito nei topi GF rispetto ai topi convenzionali. Questo risultato indica che il microbiota intestinale è necessario per l'immunità della mucosa. Inoltre, le placche di Peyer nei topi GF contengono un centro germinale più piccolo rispetto ai topi convenzionali. La mucosa intestinale è il sito principale per le interazioni microbioma-ospite.

Uno studio recente ha dimostrato che le IgA nelle feci sono aumentate significativamente dopo il trattamento con prebiotici, mentre l'espressione del fattore pro-infiammatorio nei linfonodi mesenterici e nelle placche di Peyer è stata significativamente ridotta. Inoltre, i geni IL-10, CXCL-1 e Mucin-6 erano sovraregolati, mentre i geni mucosa colica 4, IFN- γ, GM-CSF e IL- 1 β erano sottoregolati nell'ileo [10]. Questi risultati hanno indicato che il microbioma intestinale influisce sull'equilibrio immunitario della mucosa intestinale.

L'interazione dinamica tra il microbiota e i fattori ambientali modella l'immunità mucosa e sistemica. Dieta e substrati esogeni sono i principali fattori regolatori del microbioma intestinale. Nei soggetti obesi, è stato riportato che il rapporto tra Bacteroidetes / Firmicutes è diminuito [11]. L'alimentazione ricca di grassi e zuccheri ha cambiato la composizione e la diversità del microbioma intestinale nei topi, portando ad un'alterata produzione di AGCC. In soggetti sani, il microbioma è costituito principalmente da 4 gruppi di batteri: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria e Actinobacteria.

In condizioni eubiotiche quindi, i pattern molecolari associati ai microbi (MAMP), espressi dal microbiota intestinale, attivano recettori di riconoscimento del pattern, come i recettori toll-like della superficie transmembranale o endosoma (TLRs) sulla superficie delle cellule immunitarie innate, inducendo la secrezione di mediatori antinfiammatori, che contribuiscono a mantenere la tolleranza immunitaria intestinale [12]. Al contrario, in seguito all'invasione dei patogeni, alla disbiosi o alla rottura della barriera, i MAMP stimolano i macrofagi e le cellule dendritiche a produrre citochine proinfiammatorie che, a loro volta, attivano le cellule immunitarie adattative, contribuendo così alla disgregazione dell'omeostasi immunitaria.

Oltre alle cellule immunitarie innate, i batteri enterici possono influenzare direttamente le risposte immunitarie adattative [13]. I componenti principali del sistema immunitario adattivo sono le cellule T, in particolare le cellule T CD4 + e CD8 +. Dopo stimolazione, come abbiamo precedentemente detto, le cellule T CD4 + naive possono differenziarsi in sette sottotipi: T helper 1 (Th1), Th2, Th9, Th17, Th22, cellule T regolatorie (Treg) o cellule follicolari T helper (Tfh), che esprimono diverse serie di fattori di trascrizione e citochine [14]. Il microbiota intestinale influenza lo sviluppo e la differenziazione delle cellule T CD4 + e CD8 +. Infatti, i topi privi di germi (GF) mostrano una marcata diminuzione del numero di cellule CD4 + e CD8 + T e il trattamento con le miscele di AGCC è associato ad un aumento della densità delle cellule T [15]. Presi insieme, questi risultati suggeriscono che il microbiota intestinale e il sistema immunitario enterico interagiscono continuamente per mantenere un complesso equilibrio dinamico a supporto dell'omeostasi intestinale.

Conclusioni
Il microbiota intestinale svolge un ruolo chiave nel processo di maturazione del sistema immune, in particolare durante il periodo neonatale, ed è influenzato per tutta la vita da fattori ambientali.
Nei paesi occidentalizzati il largo uso di terapie antibiotiche, uno stile alimentare troppo ricco di cibi processati, l’abbondante utilizzo di prodotti disinfettanti per garantire un’igiene forse eccessiva, ha portato ad una diminuzione della diversità microbica che è necessaria a mantenere una risposta immunitaria equilibrata. Questi fattori potrebbero giustificare il preoccupante incremento di patologie infiammatorie croniche o su base autoimmune che viene registrato soprattutto in questi paesi occidentali.

Per avere un microbiota ricco, ovvero nel quale le diverse specie di microrganismi sono rappresentati, sono fondamentali i primi anni di vita; solo in questo modo il sistema immunitario potrà svilupparsi correttamente. È stato inoltre suggerito che un sano microbiota si sviluppa quando c’è un corretto bilanciamento tra organismi simbionti, commensali e patobionti. Alterazioni di questo equilibrio conducono al fenomeno della disbiosi, che è stata implicata in numerose patologie intestinali ed extra-intestinali. L’evidenza epidemiologica suggerisce inoltre che la modulazione dei meccanismi della risposta immune nell’intestino può influenzare in senso positivo lo sviluppo dei meccanismi alla base di malattie allergiche sia respiratorie che sistemiche.

Un aspetto cruciale è che la composizione di un sano microbiota richiesta per conferire la massima protezione non è nota. Questo aspetto rappresenta un obiettivo della ricerca, indirizzata a stabilire se i differenti arrangiamenti microbici che sorgono da specifiche diete si traducono realmente nella modulazione della funzione immune.

I risultati relativi a possibili effetti di batteri intestinali selezionati o probiotici sulla maturazione e la funzionalità di cellule immuni, come anche su mediatori inducibili vengono raccolti al fine di stabilire il grado di modulazione del fenotipo della risposta immune indotta. Considerando l’interdipendenza della dieta, del sistema immunitario e del microbiota, un’importante sfida per gli anni avvenire sarà sicuramente sviluppare strategie sperimentali finalizzate a definire i regolatori dietetici critici per questa complessa ed interdipendente rete.

Attività prebioticche sono svolte da alcune ALGHE, vegetali diversi e dai FUNGHI ( Reishi, l’Hericium, il Pleurotus e lo Shiitake) che hanno il vantaggio di una facile disponibilità e di essere stati ampiamente studiati. I funghi contengono infatti polisaccaridi attivi e composti fenolici con azione prebiotica che agiscono come agenti immunomodulatori attivando il microbiota intestinale con diversi meccanismi (16).

I Prebiotici contenuti nei funghi sono i polisaccaridi che hanno dimostrato un ruolo vitale nell'immunoregolazione della polmonite pneumococcica, dell'aterosclerosi e delle attività antitumorali (17). Ovviamente un’azione dei funghi sul microbiota digestivo non si ha con una singola od occasionale loro assunzione, ma soltanto con una loro costante presenza nella dieta, grazie anche alla comodità di integratori specifici sicuri.

Fonte: Tesi di laurea di Federica Barghigiani, Università di Pisa, Anno scolastico 2018/19

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