Tumore del polmone: il farmaco di Novartis Zykadia (ceritinib) in prima linea raggiunge una sopravvivenza libera da progressione di 16.6 mesi in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato ALK+

I risultati saranno usati a supporto della richiesta alle Autorità regolatorie in tutto il mondo per l’uso di prima linea di ceritinib nei pazienti con NSCLC avanzato ALK+

Novartis ha annunciato i risultati di fase III dello studio ASCEND-4, studio in aperto, randomizzato, controllato, multicentrico, condotto su pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato positivo per ALK (chinasi del linfoma anaplastico): i pazienti trattati in prima linea con ceritinib hanno ottenuto una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) di 16.6 mesi (intervallo di sicurezza 95% [CI]: 12.6, 27.2), rispetto a 8.1 mesi (95% CI: 5.8, 11.1) dei pazienti trattati in prima linea con chemioterapia standard più mantenimento. Questo dato corrisponde a un valore del 45% in termini di riduzione del rischio di progressione della malattia (hazard ratio [HR] = 0,55 p <0,001) [1].
I risultati sono stati presentati durante il Simposio Presidenziale nel corso della 17° Conferenza Mondiale sul cancro del polmone (WCLC), organizzata a Vienna dall’Associazione Internazionale per lo Studio del Cancro al Polmone (IASLC).
«Questi dati dimostrano la capacità di ceritinib, assunto come primo inibitore di ALK in alternativa a un trattamento di chemioterapia, di più che raddoppiare la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti trattati» afferma il coordinatore del trial Gilberto de Castro Jr., Direttore di Oncologia Toracica e Tumori della Testa e del Collo, Servizio di Oncologia Clinica dell’Istituto del Cancro di San Paolo (ICESP), Brasile. «Per i medici costantemente impegnati a prolungare la risposta dei pazienti al trattamento nel setting di prima linea, i risultati di ASCEND-4 sono di grande interesse».
I dati generali di sopravvivenza, endpoint secondario chiave dello studio, non sono ancora disponibili; in ogni caso è stato osservato un trend positivo a favore di ceritinib, nonostante il 72.4% dei pazienti nel braccio chemioterapico avesse ricevuto come primo trattamento un inibitore di ALK dopo la sospensione della chemioterapia.
Gli endpoint secondari pre-specificati che dimostrano l’efficacia di ceritinib nei pazienti con NSCLC avanzato ALK+, comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tasso di risposta obiettiva intracranica (OIRR), il tasso di controllo della malattia (DCR) e la durata della risposta (DoR).
I pazienti trattati con ceritinib hanno evidenziato un ORR del 72.5% (95% CI: 65.5. 78.7) rispetto al 26.7% (95% CI: 20.5, 33.7) dei pazienti trattati con la chemioterapia standard. Inoltre, i pazienti con metastasi cerebrali misurabili hanno sperimentato con ceritinib un OIRR del 72.7% (95% CI: 49.8, 89.3, n=22) rispetto al 27,3% di quelli trattati con chemioterapia. I pazienti senza metastasi cerebrali allo screening hanno fatto registrare una sopravvivenza senza progressione di 26.3 mesi (95% CI: 15.4, 27.7, n=130) rispetto a 8.3 mesi (95% CI: 6.0, 13.7, n=125) con la chemioterapia standard.
Inoltre, i pazienti trattati con ceritinib hanno evidenziato un DCR dell’84.7% (95% CI: 78.7, 89.5) e DoR di 23.9 mesi (95% CI: 16.6, non stimabile). I risultati dello studio sono stati valutati da una commissione di controllo indipendente in cieco (BIRC). I pazienti trattati con ceritinib hanno riportato anche un migliore stato di salute generale e il miglioramento dei sintomi specifici del cancro al polmone rispetto ai pazienti trattati con la chemioterapia standard.
«La risposta dei pazienti nel setting di prima linea è elevata e durevole» afferma Bruno Strigini, CEO Novartis Oncology. «Sulla base di questi risultati, Novartis sta avviando in tutto il mondo il confronto con le autorità regolatorie riguardo a questa possibile indicazione di ceritinib per migliorare ulteriormente i risultati per i pazienti con NSCLC avanzato ALK+».
Il profilo di sicurezza di ceritinib nello studio ASCEND-4, è coerente con il profilo di sicurezza precedentemente riportato nei pazienti con NSCLC avanzato ALK+.
I più comuni eventi avversi (AEs) che si sono verificati in più del 50% dei pazienti trattati con ceritinib sono stati: diarrea (84.7%), nausea (68.8%), vomito (66.1%), aumento di ALT (60.3%) e aumento di AST (52.9%), che erano per lo più di grado 1 e 2 e sono stati gestiti con interruzione o riduzione del dosaggio, e terapia concomitante. Non sono stati rilevati nuovi o inaspettati problemi di sicurezza.
Novartis ha presentato inoltre una prima ricerca sul profilo farmacocinetico (PK) di ceritinib 450 mg o 600 mg assunto con un pasto a basso contenuto di grassi, rispetto a ceritinib 750 mg da assumere a digiuno, come attualmente indicato.
La prima parte di questo studio di fase 1 prospettico, in aperto, multicentrico, ha evidenziato che rispetto ai pazienti che avevano assunto ceritinib 750 mg a digiuno, il braccio ceritinib 450 mg a stomaco pieno ha mostrato livelli comparabili di biodisponibilità nel profilo farmacocinetico allo steady-state, mentre il braccio di 600 mg a stomaco pieno ha mostrato approssimativamente il 25% in più di biodisponibilità allo steady-state.
Inoltre, i dati di sicurezza preliminari hanno rilevato che la frequenza generale di eventi avversi (AEs) tra i due gruppi risulta simile; pur tuttavia l’incidenza degli eventi avversi gastrointestinali (diarrea, nausea o vomito) è risultata più bassa nel gruppo ceritinib 450 mg, che avevano assunto un pasto a basso contenuto di grasso, con nessun evento avverso di grado 3/4. Questo studio è in corso e continua ad arruolare nella II parte i pazienti naive al trattamento, per valutare l’efficacia attraverso i tre bracci di trattamento e i follow-up di sicurezza.
Uno dei 12 driver genetici conosciuti di NSCLC, la predisposizione al gene ALK, colpisce approssimativamente il 2-7% delle persone con NSCLC. Questi pazienti sono candidati al trattamento con un inibitore mirato di ALK. Per definire un piano di trattamento personalizzato, le società scientifiche raccomandano di sottoporre i pazienti a test genetico.

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