VITAMINA D e DEFENSINE per un sistema immunitario efficace

La vitamina D è una sostanza essenziale per lo svolgimento di molte funzioni vitali. La sua funzione principale è quella del mantenimento della salute delle nostre ossa. Ma ha anche altre funzioni, altrettanto importanti, quali la regolazione della risposta immunitaria.

Le defensine sono una grande famiglia di peptidi antimicrobici che mostrano attività antibatterica, antimicotica e antivirale (1). Grazie a queste azioni, le defensine svolgono un ruolo importante nella difesa immunitaria innata contro i patogeni infettivi (come virus e batteri) (2). Queste piccole proteine (indicativamente 29-35 amminoacidi) sono espresse dalla maggior parte delle cellule immunitarie (prevalentemente neutrofili) e dalle cellule epiteliali a contatto con l’ambiente (epidermide, mucose nasali, orali, intestinali, respiratorie ecc.). Le defensine sono pertanto presenti sugli epiteli e nei fluidi corporei.
Gli esseri umani esprimono due classi di defensine: α- e β-defensine (3). Finora ne sono state identificate più di 300 (9). È stato dimostrato che le defensine hanno una pronunciata attività antimicrobica contro un’ampia gamma di agenti patogeni (4).

La carenza di defensine determina una maggiore suscettibilità alle infezioni. Al contrario, la possibilità di aumentarne farmacologicamente l’espressione è di grande interesse, ad esempio per aumentare l’efficacia degli antibiotici convenzionali e dei vaccini (4). I mimetici della defensina, chiamati anche mimetici del peptide di difesa dell’ospite (HDP), sono strutture completamente sintetiche, non peptidiche, di piccole molecole che imitano le defensine nella struttura e nell’attività. Molecole simili, come la brilacidina, sono state sviluppate come antibiotici, antinfiammatori per la mucosite orale e antifungini, soprattutto per candidosi (5).
Le defensine appartengono alla categoria dei peptidi antimicrobici. I peptidi antimicrobici (AMP) sono componenti importanti del sistema immunitario innato e rappresentano la prima linea di difesa contro una varietà di agenti patogeni.

Queste molecole proteiche hanno strutture anfifiliche, con attività da basse a potenti contro una varietà di microbi: batteri, funghi e virus gram-positivi e gram-negativi (6). Le funzioni di questi peptidi si estendono oltre la funzione antimicrobica, avendo una serie di ruoli nell’immunità innata e adattativa, tra cui immunomodulazione, chemiotassi (richiamo di cellule immunitarie), risposta infiammatoria e riparazione della ferita (7).
Di conseguenza, le defensine mostrano anche una serie di attività coinvolte nell’infiammazione, nell’immunità e nella riparazione delle ferite (8). Non a caso, sono state definite il “coltellino svizzero” dell’immunità innata contro i patogeni microbici (2).

Le defensine umane sono potenti contro microbi specifici, ma mostrano anche un aumento sinergico della gamma antimicrobica in combinazione. Inoltre, alcune defensine umane possono aumentare e alterare le risposte immunitarie adattative, rivelando un meccanismo antimicrobico indiretto (10). Numerosi dati della letteratura recente confermano l’azione regolatoria della vitamina D sul sistema immunitario. L’integrazione di VITAMINA D, nonché normali componenti della dieta (broccoli e cavoli per la presenza di sulforafano) potrebbero avere un ruolo nello stimolare la sintesi di defensine.
La supplementazione di VITAMINA D, in caso di carenza, ha mostrato effetti positivi verso le infezioni respiratorie acute. La vitamina D, infatti, ha ruoli rilevanti in ambito di immunità innata, attraverso l’azione antimicrobica [regolazione di metabolismo marziale, autofagia e funzione barriera degli epiteli, stress ossidativo, espressione di composti ad attività antimicrobica (defensine, catelicidine) e toll-like receptors], di modulazione della risposta adattativa e induzione di tolleranza (11).

Più nello specifico, l’1,25(OH)2D svolge, di per sé, attività antimicrobica in quanto in grado di indurre l’espressione di catelicidina e β-defensina 2, proteine con efficacia antimicrobica sia diretta che indiretta (attraverso la stimolazione della chemiotassi delle cellule del sistema immunitario, inducendo l’espressione di citochine pro-infiammatorie e determinando la rimozione di cellule infette nel tratto respiratorio).
Gli effetti antimicrobici della vitamina D sono molteplici e includono, anche, la stimolazione della funzione barriera degli epiteli intestinale e alveolare, della produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) , della funzione neutrofilica e delle attività fagocitiche e autofagocitiche (attraverso l’induzione degli effettori chiave dell’autofagia: LC3, beclina 1 e PI3Kγ3) dei macrofagi . Sia l’induzione di catelicidina e defensine, sia la stimolazione delle vie pro-autofagiche in cellule presentanti l’antigene hanno un importante effetto anti-virale e, rispettivamente, di inibizione della replicazione dei virus e di aiuto nella clearance delle particelle virali.

La vitamina D gioca, quindi, un ruolo fondamentale nella risposta immunitaria innata e acquisita: la vitamina D rinforza le nostre prime barriere di difesa dall’ambiente esterno, la cute, le prime vie respiratorie e l’apparato gastrointestinale, stimolando la produzione di alcune sostanze con funzione antimicrobica e di specie reattive dell’ossigeno, che distruggono in maniera aspecifica sia i batteri che i virus. Inoltre, stimola la formazione di nuovi linfociti T e B.
In definitiva, la vitamina D appare talmente coinvolta nel funzionamento dell’intero organismo che, nel caso di una sua carenza, le conseguenze si ripercuotono su molti apparati causando malattie tra le quali la depressione, malattie cardiovascolari e molte malattie autoimmuni (come il morbo di Crohn e la sclerosi multipla), il diabete, le dermatiti e altre malattie della cute (come la psoriasi) (12).

Uno STUDIO RECENTISSIMO appena realizzato all’Università di Torino dal Prof Isaia neuroendocrinologo internista sottolinea l’importanza di avere livelli ottimali di vitamina D per prevenire i virus e per rafforzare il sistema immunitario, anche in relazione al Covid-19, riducendone il rischio di contagio, così come in tutti i casi di polmonite interstiziale. Una review del 2014, presa in considerazione dallo studioso ha esaminato le interazioni fra la vitamina D, il sistema immunitario e le patologie infettive, sottolineando l’associazione tra l’ipovitaminosi D e le infezioni respiratorie ed enteriche, attribuendo alla vitamina D la capacità di incrementare i peptidi antimicrobici (catelicidina e beta-defensine) dotati di attività antivirale e immunomodulatoria.

Inoltre, i dati preliminari raccolti in questi giorni a Torino, indicano che i pazienti ricoverati per polmonite presentano Ipovitaminosi D, una suggestione che fa pensare al ruolo attivo di questa vitamina anche nella gestione del Covid-19.
Lo studio americano “Vitamin D supplementation could prevent and treat influenza, coronavirus, and pneumonia infections” (13) sostiene che lo stato di carenza di vitamina D nella popolazione durante l’inverno sia una delle condizioni che permettono la diffusione delle epidemie di influenze virali. I ricercatori rilevano come tra le funzioni più interessanti della vitamina D c’è quella che la vede come fattore protettivo delle infezioni respiratorie, grazie ad alcuni meccanismi tra i quali la soppressione dello sviluppo dei virus con l’induzione di proteine (catelicidine e defensine) e la riduzione della produzione delle citochine infiammatorie, che a loro volta diminuiscono il rischio dell’insorgenza di polmoniti per tempeste di citochine.

ASSUNZIONE GIORNALIERA DI VITAMINA D
Abbiamo dati ancora insufficienti per stabilire una dose giornaliera raccomandata, ciò nonostante negli Stati Uniti sono stati fissati questi valori:
• 200 UI dall’infanzia fino ai 50 anni
• 400 UI dai 51 ai 70 anni
• 600 UI dai 71 in su
• 1000 UI nei soggetti con fattori di rischi per ipovitaminosi D, come pelle nera, scarsa esposizione solare, età avanzata, BMI > 30
• Recentemente è stato portato a 400 UI in adolescenti e bambini che non hanno un’assunzione adeguata di cibi addizionati con vitamina D.

Un terzo del fabbisogno giornaliero di vitamina D proviene dall’alimentazione. I cibi in cui se ne trova di più – oltre a quelli che ne sono arricchiti a livello industriale, come molti cereali per la prima colazione – sono i pesci grassi (come salmone, sgombro e aringa), il tuorlo d’uovo e il fegato.
Tutto il resto, cioè i due terzi di quanto abbiamo necessità di avere all’interno del nostro organismo, si forma nella pelle a partire da un grasso simile al colesterolo che viene trasformato per effetto dell’esposizione ai raggi UVB. Una volta prodotta nella cute o assorbita a livello intestinale, la vitamina D passa nel sangue. Qui una proteina specifica la trasporta fino al fegato e al rene, dove viene attivata.

L’esposizione al sole rappresenta dunque un mezzo fondamentale per raggiungere i livelli desiderabili di vitamina D, sempre tenendo conto del fatto che la sua produzione è influenzata da molti fattori, come l’ora, la durata e la stagione di esposizione, l’età e il colore della pelle della persona, l’uso di creme solari. Si stima che comunque una gran parte della popolazione abbia bassa concentrazione sanguigna di questo importante elemento, soprattutto le persone over 65 e soprattutto durante i mesi invernali, sia per la minore irradiazione solare e sia per l’esaurimento delle riserve accumulate durante l’estate: per questo motivo, nei mesi di febbraio/marzo vi è un maggiore rischio della sua carenza e forse di maggiore predisposizione alle infezioni stagionali.

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Fonti:
• https://www.pacinimedicina.it/medicina_famiglia/vitamina-d-rischio-di-infezione-da-sars-cov-2-e-severita-covid-19-dubbi-possibilita-ed-evidenze
• https://nutrileya.it/importanza-della-vitamina-d/
• https://magazine.x115.it/x115/defensine/

BIBLIOGRAFIA
1. Le molecole naturali inducono e agiscono in sinergia per aumentare l'espressione del peptide antimicrobico umano β-defensina-3 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6196494/)
2. Defensine nell'immunità innata (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24275690/)
3. Verso l'applicazione delle defensine umane come antivirali (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5933891/)
4. Attività antibatterica delle defensine umane contro Staphylococcus aureus ed Escherichia coli (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7698690/)
5. Defensina (https://en.wikipedia.org/wiki/Defensin)
6. Peptidi antimicrobici di organismi multicellulari (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11807545/)
7. Agenti antimicrobici peptidici (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1539102/)
8. Defensine: peptidi antimicrobici dell'immunità innata (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12949495/)
9. La plectasina è un antibiotico peptidico con potenziale terapeutico derivato da un fungo saprofita (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16222292/)
10. Beta-defensine: collegamento tra immunità innata e adattativa attraverso il CCR6 dendritico e delle cellule T (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10521347/)
11. Ferrari D, Locatelli M, Briguglio M, et al. Is there a link between vitamin D status, SARS-CoV-2 infection risk and COVID-19 severity? Cell Biochem Funct 2021;39:35-47. https://doi.org/10.1002/cbf.3597
12. Indra Ramasamy Vitamin D Metabolism and Guidelines for Vitamin D Supplementation Clin Biochem Rev doi.org/10.33176/AACB-20-00006
13. https://www.preprints.org/manuscript/202003.0235/v1

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