ACIDO BETULINICO: dalla corteccia di betulla un importante antitumorale

L'acido betulinico è un acido carbossilico triterpenico pentaciclico, presente nella corteccia di alcune piante come la Betula pubescens. L'acido betulinico, estratto dalla corteccia della betulla e da molti altri vegetali, e alcuni suoi derivati maggiormente idrosolubili in vitro sono citotossici per cellule di neuroblastoma, melanoma, medulloblastoma e sarcoma di Ewing.

La betulla era chiamata “albero della saggezza” in quanto i maestri adoperavano i giovani rami per farne delle verghe con cui “istruivano” gli allievi indisciplinati (emendat rigidos puerorum betula mores!); nel Rinascimento venne definito “albero nefritico d’Europa”, in riferimento alle sue proprietà medicamentose. La colorazione bianca della corteccia è dovuta alla presenza di un’alta concentrazione di un triterpene steroidico, il betulinolo. E’ utilizzata anche in campo cosmetico per ridurre gli inestetismi della cellulite, grazie alla sua azione antiuricemica e ipocolesterolemizzante, con attenuazione dei noduli fibro-connettivali tanto odiati dal genere femminile.

Molti costituenti delle piante, come taxolo, camptotecina, podofillotossina, vincristina e vinblastina, sono pricipi attivi molto importanti correntemente impiegati come farmaci per combattere con successo alcuni tumori umani; essi rappresentano anche dei modelli per lo sviluppo di nuovi agenti chemioterapici antitumorali. Tali composti hanno strutture complesse e tra di loro molto eterogenee e sono capaci di facilitare meccanismi di citotossicità, che vengono generalmente classificati nelle due categorie: di necrosi e di apoptosi (morte programmata delle cellule).

Tra gli antitumorali di origine vegetale va citato un composto triterpenoidico che più volte è stato isolato e caratterizzato dal gruppo di ricerca dell’Università di Pisa: l’acido betulinico, ampiamente diffuso nei cibi, nelle piante medicinali e nel mondo vegetale in genere sia sotto forma di acido libero o di aglicone, sia sotto forma di saponina, cioè legato ad una o più unità zuccherine, la cui struttura, insieme a quella della betulina, viene sotto riportata.

In un programma di screening sponsorizzato dal National Cancer Institute U.S.A., alcuni ricercatori dell’Università dell’Illinois coordinati dall’Italo-americano Prof. Pezzuto [1], in un frazionamento bio-guidato in cui sono state impiegate linee cellulari di cancro umano, hanno isolato dall’estratto della corteccia di Ziziphus mauritiana Lam. (Rhamnaceae) un componente con una citotossicità selettiva contro cellule di melanoma umano. Questo costituente è risultato essere l’acido betulinico, che ha inibito in modo specifico la crescita di quattro linee cellulari (MEL 1-4) ottenute da pazienti umani con melanoma metastatici, mentre tutti gli altri tipi di tumori sono risultati recalcitranti al trattamento con tale composto. Ciò in contrasto netto con quello che viene osservato con molti farmaci chemioterapici antitumorali, come anche quelli di origine vegetale (camptotecina, ellipticina, mitramicina -A, etoposide, taxolo, vinblastina e vincristina), i quali evidenziano tutti una relativamente intensa citotossicità senza alcuna selettività.

L’ ispezione visiva delle cellule di melanoma trattate con acido betulinico suggerisce che il composto agisce inducendo apoptosi. L’assenza di tossicità, unita ad una significativa attività antitumorale, indicano quindi per l’acido betulinico un indice terapeutico favorevole, che è un prerequisito per essere preso in seria considerazione per lo sviluppo come farmaco.

Un altro aspetto favorevole all’uso di questo principio attivo è che tale composto, a differenza di quello che è accaduto con il taxolo, ha un’ampia disponibilità di essere reperito come tale o di essere ottenuto da altri precursori. L’acido betulinico è infatti molto diffuso nel regno vegetale ed è disponibile da numerose fonti, anche se in basse rese. D’altra parte è facilmente ottenibile, attraverso una semplice ossidazione del gruppo alcoolico primario in C28, dalla betulina, che è il componente principale della corteccia di molte piante del genere Betula, ove in alcuni casi si trova anche in concentrazione superiore al 35%, in un materiale che è di scarto, rispetto al legno che viene largamente impiegato per produrre mobili. La corteccia di betulla contiene anche acido betulinico, ma in concentrazioni che raramente superano lo 0.025% [2,3].

Si deve far rilevare che sia la betulina che l’acido betulinico sono prodotti che vengono anche commercializzati, ma il secondo è meno puro e molto più costoso del primo [4]. Per ottenere l’acido betulinico dalla betulina sono stati proposti molti approcci sintetici. I primi sono stati pubblicati alla fine degli anni ’30 e prevedevano un processo multi-stadio, attraverso il quale, alla fine, si otteneva il prodotto desiderato, purtroppo in rese abbastanza basse [5,6]. Tale processo si basava sulla conversione della betulina nel suo diestere (betulin-3,28-diacetato), che successivamente veniva trasformato in betulin-3- monoacetato, il quale, attraverso l’ossidazione con il reattivo di Jones (CrO3/H2SO4/acetone)[7], dava luogo all’ acido 3-acetilbetulinico, da cui per perdita del gruppo estereo mediante saponificazione, si otteneva infine il prodotto desiderato.

Di recente [8] sono stati proposti due nuovi metodi di sintesi dell’acido betulinico, entrambi con un numero minore di stadi, che in ambedue i casi portano all’ottenimento del prodotto desiderato con rese superiori.

Il primo prevede l’ossidazione con il reattivo di Jones della betulina ad acido betulonico, il quale, per riduzione con NaBH4, fornisce una miscela 95:5 di 3 β- e α- isomeri, che, per ricristallizzazione, fornisce l’acido betulinico (isomero β-) con resa del 75%.

Le acque madri, che contengono la miscela di isomeri, possono essere riossidate e di nuovo ridotte, per fornire alla fine nuovo acido betulinico, con una resa globale del 71%. Gli stessi ricercatori, per evitare la formazione dell’α- isomero, hanno proposto un nuovo approccio sintetico che non prevede l’acido betulonico e quindi riduzione, come prodotti intermedi. Per una conversione su larga scala della betulina in acido betulinico, alla fine però i citati ricercatori sostengono che il primo processo in due stadi, che prevede come intermedio l’acido betulonico, sia il metodo più efficace. Vediamo ora come è possibile isolare la betulina dalla corteccia di betulla e come ottenere l’acido betulinico con il metodo via acido betulonico.

Fonte: IVANO MORELLI (Direttore della Scuola di Specializzazione in “Scienza e tecnica delle piante officinali” - Facoltà di Farmacia - Università di Pisa) in CnS - La Chimica nella Scuola, Marzo - Aprile 2001
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CHAGA RICCO DI BETULINA E ACIDO BETULINICO, CHE IL FUNGO RECUPERA DALLA LINFA DELLA BETULLA CHE COLONIZZA

Il fungo Chaga (Inonotus Obliquus), un fungo medicinale noto come la “Perla del Nord” o “Dono di Dio”, è un fungo parassita delle piante di betulla, con azione antiossidante, antinfiammatoria ed immunomodulante. Il componente più importante di questo fungo è l’acido betulinico, un acido carbossilico triterpenico con attività citotossica (test in vitro).

CHAGA PROPRIETÀ
Il Chaga è un fungo in grado di svolgere una potente azione antiossidante ed antinfiammatoria e di favorire le naturali difese immunitarie dell’organismo. In passato è stato impiegato come antico rimedio popolare per trattare malattie degenerative, ulcere, gastriti e tubercolosi. Come altri funghi, il Chaga è un fungo ricco di steroli, antiossidanti e polisaccaridi. Tra i componenti di questo fungo, ai quali sono associate le sue principali proprietà benefiche, vi è un’alta concentrazione di fenoli, melanina, vitamina D, acido betulinico, ergosterolo, polisaccaridi e triterpenoidi. Recenti studi affermano che l’acido betulinico (9) risulta un valido aiuto per combattere il cancro, aiutando a preservare le cellule sane ed eliminando solo quelle cancerogene, infatti esso agisce in modo selettivo contrastando la diffusione delle cellule cancerogene.

L’estratto di Chaga è presente in molti trattamenti di chemioterapia, esso risulta utile anche per ridurre gli effetti collaterali dei trattamenti chemioterapici e per riattivare il proprio sistema immunitario.
Nella medicina tradizionale il Chaga viene impiegato per il trattamento di malattie cardiache, diabete, malattie del fegato, parassiti, vermi intestinali, mal di stomaco ed alcune tipologie di cancro. Ma viene anche impiegato per trattare dolori articolari, supportare stati di stress e affaticamento psico-fisico e contrastare l’invecchiamento cellulare.

In Russia questo fungo viene utilizzato da più di 400 anni. I siberiani l’hanno tenuto a lungo come un segreto per la lunga vita e la stamina fisica, così anche i nativi del Canada, gli Ojibway, per la cura di vari tumori. Il Chaga è diventato “popolare”, nei paesi occidentali, grazie al libro autobiografico del premio Nobel Alexander Solzhenitsyn, “Padiglione Cancro”, edito in Italia dall’Einaudi nel 1968. In questo libro, egli narra la sua guarigione dal cancro grazie al decotto di Chaga, dopo i totali insuccessi delle terapie ufficiali.

Grazie alle sue spiccate proprietà antinfiammatorie, questo fungo è consigliato anche in caso di colite ulcerosa e Morbo di Crohn.

Nel dettaglio contiene:

• 1,3 e 1,6 beta-glucani e gli 1,3 alfa-glucani, utili nel potenziare il sistema immunitario. Attivano in particolare i macrofagi, i linfociti e le cellule Natural Killer. Utili nel combattere i germi patogeni e le infezioni (Van et al.. 2009)
• Terpeni in particolare l’acido betulinico (triterpene pentaciclico) , utile per problemi cutanei, per contrastare le infezioni, per riequilibrare il metabolismo e per la sua azione antiossidante (Won, et al., 2010; Zhong et al. 2013); (El Enshasy et al., 2013)
• La SOD (Superossidismutasi) è la sostanza antiossidante più potente presente in natura, che protegge cellule, organi, vasi e tessuti dall’azione degenerativa dei radicali liberi (Ros). Il Chaga possiede una quantità di SOD circa 50 volte maggiore rispetto agli altri Funghi Medicinali (Zhong et al. 2013);
• La melanina responsabile del suo colore nero è dotata di un importante effetto antiossidante protettivo del DNA (Zhong et al. 2013);
• I polifenoli, svolgono un’azione antiossidante e proteggono l’apparato cardiovascolare (El Enshasy et al., 2013);
• La vitamina D (ergosterolo), importante per la sintesi delle ossa;
• Le vitamine del complesso B (tiamina, niacina e riboflavina);
• Tutti gli aminoacidi essenziali e per questo è molto utile nelle diete vegetariane, vegane e in tutte le diete ipoproteiche, che non prevedono l’assunzione di proteine animali.
• L’elemento più potente di questo fungo è l’ACIDO BETULINICO, che secondo quanto affermato dagli scienziati russi, equilibra il metabolismo e lascia il suo effetto curativo in tutto l’organismo e tessuti del corpo umano.

I benefici più evidenti sono i potentissimi effetti antiossidanti che, superano tranquillamente tutte le più famose bacche antiossidanti come l’Acai e le Goji. Dagli studi risulta una comprovata azione terapeutica, soprattutto antineoplastica: un’azione complessa, multi-target (come per la generalità dei funghi e per la gran parte dei rimedi fitoterapici) i cui meccanismi biochimici sono stati solo in parte esplorati. Tale azione si esplica per 4 principali modalità.

Prima di tutto, un’azione diretta sulle cellule neoplastiche: le fa crescere di meno, le fa morire, le fa differenziare.

• Arresta la mitosi in fase G0/G1, secondo studi in vitro sulla linea cellulare HepG2 (carcinoma epatico) con estratto acquoso.
• Si è riscontrata l’induzione dell’apoptosi in cellule neoplastiche di colon carcinoma umano HT-29 e di carcinoma gastrico umano BCG-2823 (estratto acquoso).
• Si è altresì constatata l’induzione della differenziazione cellulare su linee cellulari di melanoma B16-F10, sia con estratto acquoso, sia con estratto alcoolico. In parole povere: le cellule neoplastiche tendono a tornare dalla malignità (anaplasia) alla normalità (differenziazione).

È importante notare che in nessuno studio si sono evidenziati effetti antimitotici o citotossici sulle cellule sane.

In secondo luogo, si è riscontrata un’azione antineoplastica indiretta, mediata dalla risposta immunitaria:

• Gli endopolisaccaridi di micelio di Inonotus o., pur essendo privi di effetto citotossico sulle cellule neoplastiche, bloccano la crescita del melanoma murino (B16F10, in vivo) attraverso la stimolazione della risposta immunitaria. In particolare, attivano in modo significativo l’attività macrofagica contro le cellule neoplastiche.
• I polisaccaridi di Inonotus o. (corpo fruttifero) promuovono la secrezione di TNF-α, l’attività di fagocitosi dei macrofagi e la secrezione di IFN-γ/IL-4α; hanno effetto co-mitogeno sugli splenociti, come si è visto in studi sperimentali su topo.

Ma sono diversi gli studi comprovanti che i polisaccaridi di “chaga” hanno effetti antineoplastici mediati dal sistema immunitario. È stata, inoltre, riscontrata un’importante azione anti-neoangiogenetica, che ormai costituisce un importante caposaldo della terapia antineoplastica: come una strategia di guerra che impedisce l’approvvigionamento alle truppe nemiche.

In CONCLUSIONE, le evidenze sperimentali in vivo ed in vitro dimostrano l’azione antineoplastica, immunostimolante, antiossidante del fungo che ha, inoltre, azione prebiotica, antivirale ed antibatterica, ipoglicemizzante, ipolipemizzante, anti-aging e adattogena.

Analogamente a molti rimedi fitoterapici, si comporta come “multi target drug” (cioè farmaco multibersaglio). Nonostante le prove sperimentali e le osservazioni sugli effetti del chaga nelle popolazioni siberiane (etnomedicina), su MEDLINE non sono riportati studi clinici su Inonotus obliquus.
Due sono gli effetti collaterali noti ad oggi del Chaga. Il primo è quello di fluidificare il sangue, quindi bisogna fare attenzione nel caso di assunzione congiunta con Aspirina o Warfarina. L’altro è di abbassare i livelli di glucosio nel sangue, anche qui si deve fare attenzione nel caso di assunzione combinata con l’insulina.

Erboristeria Arcobaleno consiglia il consumo di integratori a base di funghi sicuri come quelli della ditta Hifas da Terra (ampiamente descritti sul sito alla pagina micoterapia linea spagnola). Solo Hifas da Terra certifica oltre il 40% di beta-glucani fungini β-(1-3),(1-6) D-glucani, i loro triterpeni, ergotioneina, tra gli altri. Inoltre, offre due potenti attivi specifici del Chaga, l’acido betulinico e l’inotodiolo, che indicano di trovarsi di fronte a un Chaga biologico di qualità premium.

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BIBLIOGRAFIA
1. Pisha E., Chai H., Lee I-S., Chagwedera T.E., Farnsworth N.R., Cordell G.A. , Beecher C.W.W., Fong H.H.S., Kinghorn A.D., Brown D.M. Wani M.C., Wall M.E., Hieken, T.J. ,Das Gupta T.K., Pezzuto J.M., Nature Med.,1, 1046, 1995; Schmidt M.L., Kuzmanoff K.L., Ling-Indeck L., Pezzuto J.M., European J. Cancer, 33, 2007, 1997.
2. Hunefield J. , Prakt. Chem., 7, 53, 1836
3. Sosa A., Ann. Chem., 14, 5, 1940
4. Secondo il catalogo Aldrich 1999- 2000, 1 g di betulina pura al 97% e di acido betulinico tecnico al 90% costano, rispettivamente Lit. 94.000 e 408.000; quindi la betulina è più di 4 volte meno costosa del suo derivato.
5. Ruzicka L., Lamberton A.H., Christie E.W., Helv. Chim. Acta, 21, 1706, 1938
6. Robertson A., Soliman G., Owens E.C., J. Chem. Soc., 1267, 1939
7. Djerassi C., Engle R.R., Bowers A., J. Org. Chem., 21, 1547, 1956
8. Kim D.S.H.L, Chen Z., Nguyen T., Pezzuto J.M., Qiu S., Lu Z-Z., Synth. Comm., 27, 1607, 1997
9. [L’acido betulinico inibisce il cancro polmonare non a piccole cellule ripolarizzando i macrofagi associati al tumore attraverso la via di segnalazione mTOR] (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38812138/
10. Bani VG (2019): “Le proprietà antitumorali del fungo chaga” Ed.: OM Dosychev, EA and Bystrova VN. (1973): ”Treatment of psoriasis using "Chaga" fungus preparations." Vestnik Dermatologii i Venerologii 47, n. 5, pag 79-83.
11. El Enshasy HA, Hatti-Kaul R. (2013): “Mushroom immunomodulators: unique molecules with unlimited applications.” Trends Biotechnol. 31, 668–677.
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13. Frost M, (2016): “Three Popular Medicinal Mushroom Supplements: A Review of Human Clinical Trials”
14. Van Q, Nayaka BN, Reimera, Jonesa MPJH, Fulcherb RG, Rempel CB (2009): “Anti-inflammatory effect of Inonotus obliquus, Polygala senega L., and Viburnum trilobum in a cell screening assay.” Journal of Ethnopharmacology Vol 125, Issue 3, pag 487-493
15. Won DP, Lee JS, Kwon DS, Lee KE, Shin WC, Hong, EK. (2010): “Immunostimulating activity by polysaccharides isolated from fruiting body of Inonotus obliquus.” Molecules and Cells, 31(2), 165-173. https://doi.org/10.1007/s10059-011-0022-x
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