Epatite C: al Liver Meeting conferme su grazoprevir/elbasvir

Presentato inoltre lo studio C-CREST con i primi dati di fase 2 sulla “tripletta”, con MK-3682 in combinazione con grazoprevir/elbasvir,che apre nuove prospettive di efficacia terapeutica per tutti i genotipi di HCV.

San Francisco, 17 novembre 2015 – Dopo oltre un decennio in cui l'unica terapia disponibile per l'epatite C era quella basata su interferone e ribavirina, dal 2014 ad oggi stiamo vivendo una vera e propria "rivoluzione" nella cura di questa patologia. Alle porte del 2016, è in dirittura d’arrivo una nuova era di regimi terapeutici semplici, di minore durata e con un buon profilo di efficacia e tollerabilità per ampie popolazioni di pazienti.
Al “The Liver Meeting”, l’annuale congresso dell’American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), un numero considerevole di studi clinici presentati conferma l’efficacia e il profilo di sicurezza della coppia grazoprevir/elbasvir.
L’associazione fissa di queste due nuove molecole di agenti antivirali diretti, (DAA - Direct Antiviral Agents) di MSD, azienda leader per la Ricerca & Sviluppo in virologia, in monosomministrazione giornaliera, libera da interferone e nella maggior parte dei casi anche da ribavirina, con cicli terapeutici di breve durata, maneggevoli e scarsamente tossici, in diversi studi di fase 2 e 3 ha mostrato dei buoni profili di efficacia e sicurezza in popolazioni di pazienti trasversali, con genotipi diversi e con diverse necessità terapeutiche, inclusi i pazienti con cirrosi, con co-infezione HIV-HCV, con insufficienza renale terminale o che hanno fallito precedenti regimi terapeutici, anche con inibitori delle proteasi di prima generazione. Elevata la risposta virologica sostenuta (SVR) raggiunta, che supera il 90%, dopo 12 settimane di trattamento, nella maggior parte dei pazienti, tanto da permettere ai due farmaci di ottenere dalla FDA la designazione di terapia innovativa e, di recente, il via libera di EMA con procedura accelerata alla domanda di autorizzazione all’immissione in commercio.

«L’efficacia e la sicurezza di grazoprevir/elbasvir sono state investigate in tutte le categorie di pazienti, anche in quelli “difficili” da trattare – afferma Savino Bruno, Professore Straordinario di Medicina Interna alla Humanitas University Medicine di Rozzano (Milano) – i risultati si riferiscono sia a pazienti che non avevano ricevuto trattamento (naive) sia a pazienti non responsivi a precedenti trattamenti con peginterferone e ribavirina, sia a quelli che avevano fallito il trattamento con gli inibitori delle proteasi di prima generazione; a queste due ultime categorie apparteneva quasi la metà dei pazienti inclusi nello studio C-EDGE. I risultati sono stati molto buoni, con alti tassi di risposta virologica compresi tra il 92% e il 97%, elevato profilo di sicurezza e maneggevolezza».

La ricerca ha ancora molto da fare riguardo a bisogni insoddisfatti quali regimi terapeutici lunghi, asimmetrici, efficaci solo su alcuni genotipi con assunzione di troppe pillole e una gestione troppo complessa dei pazienti difficili. E proprio alle special populations gravate da co-infezione HIV-HCV che non rispondono ai trattamenti convenzionali e da insufficienza renale avanzata, l’associazione grazoprevir/elbasvir offre importanti opportunità terapeutiche.

«Nei pazienti con infezione da HIV il trattamento della patologia epatica HCV correlata rappresenta un bisogno talvolta non procrastinabile. Grazoprevir/elbasvir ha mostrato un eccellente profilo di efficacia e di sicurezza nei pazienti coinfetti, garantendo una quota di successo terapeutico superiore al 95%, indipendente dalle caratteristiche demografiche, virologiche, dal trattamento anti-HIV o dalla presenza di cirrosi – spiega Gloria Taliani, Professore Ordinario di Malattie Infettive alla Sapienza Università di Roma – il trattamento anti-HCV è di grande importanza strategica anche nei pazienti con malattia renale cronica: uno studio di modeling matematico, basato su dati di storia naturale senza trattamento e su dati di efficacia di grazoprevir/elbasvir in pazienti con malattia renale cronica e infezione da HCV genotipo 1, ha evidenziato una riduzione del rischio di incidenza di scompenso epatico nel corso della vita dal 22% al 3.8%, una riduzione del rischio di carcinoma del fegato dal 26% all’1%, un incremento dell’attesa di vita da 18 a 26 anni ed una riduzione della mortalità attesa per malattie di fegato dal 35.7% allo 0.3%».

Uno dei problemi più frequenti delle nuove terapie per l’HCV nel trattamento dei pazienti con coinfezione HCV-HIV è quello legato alla co-somministrazione di farmaci anti-HIV e anti-HCV, che espone a interazioni farmacologiche e a maggiore tossicità.

«Evitare la ribavirina, e la sua tossicità, senza perdere efficacia, è quello che i clinici auspicano, senza peraltro che questo sia oggi sempre possibile – sottolinea Carlo Federico Perno, Professore di Virologia all’Università Tor Vergata di Roma – gli studi clinici dimostrano che l’aggiunta di ribavirina non sembra aumentare ulteriormente l’efficacia, già piuttosto elevata, di grazoprevir ed elbasvir, soprattutto se il trattamento è mantenuto per un tempo congruo. Oggi i dati relativi all’efficacia di grazoprevir/elbasvir suggeriscono che potremo trattare la maggioranza dei pazienti senza l’uso di ribavirina e senza i suoi sgradevoli effetti collaterali. Con grazoprevir ed elbasvir si aprono nuovi possibili scenari di efficacia senza la tossicità della ribavirina e dell’interferone, anche per i pazienti più difficili della nostra pratica clinica».

La ricerca non si ferma e le prospettive per molte categorie di pazienti con epatite C sono ancora più interessanti: la combinazione grazoprevir/elbasvir potrà evolvere nella “tripletta”, un regime a tre farmaci, costituito da molecole di nuova generazione, ancora in fase sperimentale, come MK-8408, un nuovo inibitore di NS5A, farmaco che sta mostrando, nei primi studi, potenza ed efficacia superiori ad elbasvir, e MK-3682, potente inibitore di nuova generazione della polimerasi NS5b di HCV.

«Lo studio C-CREST, condotto su 240 pazienti con vari genotipi di HCV, ha esplorato l’efficacia e la sicurezza della combinazione grazoprevir/elbasvir con un terzo farmaco, MK-3682. La “tripletta”, affrontando il virus in tre differenti siti di replicazione, ha raggiunto un’efficacia terapeutica piuttosto alta con la capacità di coprire tutti i genotipi di HCV – sottolinea Antonio Craxì, Professore Ordinario di Gastroenterologia all’Università degli Studi di Palermo – in particolare, nel genotipo 3 si è ottenuto il 90-91% di eradicazione di HCV, una percentuale decisamente più elevata di quanto ottenibile da qualunque combinazione di DAA attualmente disponibile per l’uso clinico. Da segnalare altri due punti a favore della tripletta di DAA in questione: la combinazione funziona a livelli ottimali di risposta con cicli di 8 settimane di cura, dunque con una durata del 30% inferiore ai regimi di DAA attualmente impiegati; non viene più impiegata, nella tripletta come anche nella duplice combinazione grazoprevir/elbasvir, la ribavirina».

Grazoprevir ed elbasvir non sono dunque il punto d’arrivo: il futuro sembra evolvere verso molecole combinate in fixed dose a tre farmaci. Un regime semplificato con una pillola assunta una sola volta al giorno, senza ribavirina, ridotta tossicità, azione pangenotipica e minore durata di trattamento.
Per arrivare, nel giro di pochi anni, come auspicano i clinici e i ricercatori, all'eradicazione totale del virus HCV.

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