Proteina Klotho e longevità: promettenti risultati scientifici

Nell’ormai lontano 1997, il ricercatore giapponese Makoto Kuro-o fece una scoperta che lasciò il mondo scientifico a bocca aperta. Identificò una proteina, che chiamò Klotho in onore della dea greca che tesse il filo della vita, con la straordinaria capacità di allungare e migliorare la vita (1).

Situata nel cromosoma 13, questa proteina è come una guardiana della nostra salute. Questa proteine si lega a una famiglia di ormoni, chiamati Fgf (o fattori di crescita dei fibroblasti), che regolano i processi metabolici di molti organi, tra cui fegato, reni e cervello. Quando è presente in livelli elevati, promette una vita più lunga e una protezione contro malattie come il diabete, l'Alzheimer, l'osteoporosi e persino alcune forme di cancro. Purtroppo, una sua mutazione può portare a gravi patologie come insufficienza renale, sterilità, atrofia muscolare e molto altro. Klotho prende il nome dalla dea greca del destino, Cloto, che tesseva il filo della vita. Allo stesso modo, la proteina Kloto sembra svolgere un ruolo cruciale nella regolazione del processo di invecchiamento cellulare e nella promozione della longevità. La proteina Klotho, scoperta nel 1997 da Makoto Kuro-o, ricercatore giapponese della Jichi Medical University, riveste un ruolo cruciale nella determinazione della longevità.

Questa proteina transmembrana, codificata da un gene presente sul cromosoma 13, sembra svolgere un ruolo chiave nel rallentare l’invecchiamento e nel contrastare l’insorgere di patologie. Studi scientifici hanno dimostrato che livelli più elevati di Klotho nel corpo sono associati a una maggiore longevità e una salute migliore. Questa proteina svolge diverse funzioni essenziali nel corpo, tra cui la regolazione del metabolismo del calcio e la protezione dai danni ossidativi, entrambi essenziali per mantenere le cellule sane e funzionanti.

E’ una proteina con una potente azione rigenerativa, attiva le cellule staminali, favorisce i processi di riparazione degli organi, inibisce la fibrosi e riduce l’infiammazione cronica di basso grado. Il meccanismo preciso attraverso il quale Klotho esercita i suoi effetti benefici non è ancora completamente compreso. Tuttavia, si ipotizza che questa proteina influenzi diversi processi cellulari chiave legati all’invecchiamento, tra cui:

• Omeostasi del Calcio: Klotho modula l’attività dei canali ionici che regolano il flusso di calcio nelle cellule, proteggendole dai danni causati dall’eccesso di questo minerale.
• Sensibilità all’Insulina: Klotho aumenta la sensibilità delle cellule all’insulina, contrastando così l’insorgenza del diabete.
• Stress Ossidativo: attiva la produzione di enzimi antiossidanti che combattono i radicali liberi dannosi.
• Senescenza Cellulare: rallenta il processo di invecchiamento cellulare, mantenendo i tessuti sani e funzionanti per un periodo prolungato.

Recenti studi hanno rivelato che livelli elevati di Klotho nei topi non solo li fanno vivere più a lungo, ma migliorano anche la loro qualità della vita. E le sorprese non finiscono qui! L'interazione di Klotho con altre molecole, come l'FgF23 (2), rende i tessuti più sensibili all'insulina (3), proteggendo l'organismo dal diabete e dall'obesità. Questa proteina transmembrana consente di controllare la sensibilità delle cellule all'insulina e, come rivelato da alcune ricerche scientifiche, sarebbe coinvolta nel processo di invecchiamento.

FGF-23 è un ormone derivato dall'osso che sopprime il riassorbimento del fosfato e la sintesi della 1,25 diidrossivitamina D3 (vitamina D) nel rene. Klotho è espresso anche nella ghiandola paratiroidea, dove FGF-23 diminuisce l'espressione e la secrezione dell'ormone paratiroideo, sopprimendo ulteriormente la sintesi della vitamina D nei reni. Pertanto, l’FGF-23 funziona come un ormone fosfatico e un ormone controregolatore per la vitamina D, inducendo così un bilancio fosfato negativo.

I topi privi di FGF-23 o Klotho mostrano iperfosfatemia oltre a sviluppare molteplici fenotipi simili all'invecchiamento, che possono essere salvati risolvendo la ritenzione di fosfato (2). Questi risultati hanno svelato un legame inaspettato tra invecchiamento e fosfato. Nei pazienti con malattia renale cronica (CKD), la ritenzione di fosfato è riscontrata universalmente ed è stata associata ad un aumento del rischio di mortalità. I pazienti con insufficienza renale cronica hanno elevati livelli sierici di FGF-23 con ridotta espressione di klotho nel rene e nelle paratiroidi, rendendo FGF-23 e Klotho come potenziali biomarcatori e bersagli terapeutici per l'insufficienza renale cronica.

La proteina Klotho non serve solo come corecettore per FGF-23, ma funziona anche come fattore umorale. Il dominio extracellulare di Klotho viene rilasciato nel sangue e nelle urine mediante perdita di ectodominio ed esercita varie funzioni indipendentemente dall'FGF-23, inclusa la regolazione di più canali ionici e trasportatori. La diminuzione del livello di proteina Klotho nelle urine è stata identificata come uno dei primi biomarcatori della progressione della malattia renale cronica.

I livelli di Klotho iniziano a diminuire dopo i 50 anni. Questo calo può diventare un segnale d'allarme precoce per patologie legate all'età avanzata. Comprendere questo sistema molecolare potrebbe portare a diagnostici e trattamenti rivoluzionari, permettendoci di gestire meglio l'invecchiamento.

BIOMARKER DELL’INVECCHIAMENTO
Oggi la proteina Klotho è possibile dosarla sia nel sangue che nelle urine, e sembra essere correlata al livello delle cellule senescenti, che sono quelle che non si dividono più ma entrano nello stato di non proliferazione, accelerando la senescenza delle cellule vicine; un meccanismo di propagazione come per una infezione virale, e che porta all’invecchiamento con tutte le conseguenze del caso. Quindi un dosaggio di Klotho può essere un indice dello stato di invecchiamento (biologico) di una persona.

Tale processo può essere rallentato cambiando stile di vita, mangiando poco, con digiuni intermittenti, e anche prendendo delle molecole “geroprotettive”: vitamina D, estratti vegetali e anche alcuni tipi di farmaci che controllano la glicemia. Il processo di invecchiamento può essere anche accelerato, ad esempio nei pazienti diabetici, obesi, con sindrome metaboliche e alcune malattie infettive croniche, come i malati di HIV. Oppure esagerando con alcune sostanze come un eccesso di zucchero, un elemento considerato tossico che – assunto in quantità eccessiva - influenza negativamente le vie metaboliche: funzionamento dei mitocondri, infiammazione, stress ossidativo, accorciamento dei telomeri, accumulo delle cellule senescenti. Tutti questi sono fattori che favoriscono l’invecchiamento accelerato.

KLOTHO E RESISTENZA ALL'INSULINA (3)
La prevalenza del diabete è aumentata a livello globale, ponendo notevoli oneri sanitari ed economici. La resistenza all’insulina è alla base dell’inizio e dello sviluppo del diabete di tipo 2. Klotho è un fattore antietà endogeno cruciale, associato a malattie cardiovascolari aterosclerotiche, cancro, disturbi neurologici e malattie renali. Ha inoltre una funzione nel controllo del metabolismo del glucosio ed è promettente come nuovo bersaglio terapeutico per il diabete. Tuttavia, la sua relazione con la resistenza all’insulina rimane poco chiara.

Questo studio utilizza i dati del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) dal 2007 al 2016 per indagare la relazione tra le concentrazioni sieriche di Klotho e la resistenza all’insulina. In questo studio osservazionale sono state utilizzate le informazioni del NHANES dal 2007 al 2016. Il campione era composto da 6371 partecipanti. Il modello di regressione lineare ponderata e i test chi-quadrato sono stati utilizzati per valutare le differenze nelle variabili continue e categoriali, rispettivamente, tra i gruppi classificati in base ai quartili di Klotho.

La relazione tra Klotho e HOMA-IR (modello omeostatico di valutazione della resistenza all'insulina) è stata studiata utilizzando la regressione lineare multipla. Per analizzare le relazioni non lineari è stato utilizzato un adattamento uniforme della curva e il punto di flesso è stato determinato attraverso un metodo di regressione lineare a 2 stadi. Dopo aver aggiustato per molteplici fattori di confusione, i livelli sierici di Klotho sono risultati correlati positivamente con la resistenza all'insulina [0,90 (0,68, 1,13)].

Questa correlazione non è lineare e presenta un effetto di saturazione, con il punto di flesso identificato a 1,24 pg/μL. Quando i livelli di Klotho sono inferiori a 1,24 pg/μL, per ogni unità di aumento di Klotho, HOMA-IR aumenta di 1,30 unità. Al contrario, quando i livelli di Klotho superano 1,24 pg/μL, non esiste alcuna correlazione tra HOMA-IR e Klotho. L'analisi dei sottogruppi rivela che la relazione tra HOMA-IR e Klotho varia a seconda del diabete e dell'indice di massa corporea (BMI). Questa correlazione positiva era più evidente nella popolazione obesa non diabetica. Esiste una correlazione positiva tra Klotho sierico e resistenza all'insulina.

KLOTO E CANCRO (4)
Il cancro e l’invecchiamento condividono principi comparabili; l’accumulo, dipendente dal tempo, del danno al DNA è un fattore che contribuisce all’invecchiamento e guida anche la progressione del cancro. Il danno al DNA, insieme all’instabilità genomica, è un segno distintivo della maggior parte dei tumori. Ciò si traduce in un aumento della frequenza della mutagenesi durante la divisione cellulare a causa del malfunzionamento del meccanismo di mantenimento genomico e dei sistemi di sorveglianza che di solito portano le cellule danneggiate alla senescenza o all'apoptosi.

La ricerca emergente ha dimostrato un potenziale ruolo terapeutico per Klotho nella biologia del cancro, il che forse non sorprende dato che il cancro e l’invecchiamento condividono caratteristiche molecolari simili. Oltre a funzionare come soppressore del tumore in numerosi tumori solidi e neoplasie ematologiche, Klotho rappresenta un candidato bersaglio terapeutico per i pazienti affetti da queste malattie, la maggior parte dei quali dispone di opzioni terapeutiche limitate.

Klotho può svolgere un ruolo nell'inibire l'inizio e la progressione del tumore. Diversi studi hanno valutato l'espressione proteica nel tessuto maligno rispetto al tessuto normale corrispondente in diversi gruppi di tumori. È stato dimostrato che l'espressione di Klotho è significativamente sottoregolata nel tessuto maligno rispetto al tessuto adiacente non maligno utilizzando tecniche immunoistochimiche (IHC), comprese quelle colorettale, pancreatiche, gastriche, esofagee, cancro al seno, epatocellulare, ovarico e cancro renale.

Le ricerche sono ancora in corso ed è troppo presto per chiamare Klotho proteina della longevità o per farsi prendere da facili entusiasmi. L’invecchiamento è un processo complesso, che coinvolge molteplici percorsi e che è governato da molte più molecole, oltre che da Klotho. I dati sembrano indicare che in tutto questo Klotho abbia un ruolo importante, ma come sfruttarlo per risolvere alcune problematiche legate all'età non è ancora chiaro. Né si sa come incrementarne la presenza nel corpo. Ingerire semplicemente la proteina o iniettarla pare non funzionerebbe e gli scienziati stanno sperimentando altre soluzioni possibili, compresa lo stimolarne il rilascio naturale con la dieta o lo sport.

E non dimentichiamoci dei buoni vecchi consigli di stile di vita! Anche se la genetica conta solo per il 20% della nostra longevità, abitudini come una dieta bilanciata, una buona igiene del sonno, la riduzione di proteine animali e grassi, il controllo del peso e l'abolizione del tabagismo possono fare la differenza.

ECCO ALCUNI ALIMENTI E INTEGRATORI CHE POSSONO AIUTARE:

1. ALIMENTI RICCHI DI ANTIOSSIDANTI: frutta e verdura colorata, come bacche, agrumi, kiwi, carote, spinaci e broccoli, sono ricchi di antiossidanti che possono proteggere le cellule dai danni ossidativi e sostenere la produzione di Klotho.
2. ALIMENTI RICCHI DI VITAMINA D: la vitamina D è stata associata ad aumentati livelli di Klotho. Fonti alimentari di vitamina D includono pesce grasso (come salmone e sgombro), tuorli d'uovo e latticini fortificati. L'esposizione al sole moderata può anche favorire la produzione endogena di vitamina D.
3. OMEGA-3: gli acidi grassi omega-3, presenti soprattutto nel pesce azzurro (come salmone, tonno e sgombro), nelle noci e nei semi di lino, possono avere effetti benefici sulla produzione di Klotho e sulla salute cardiovascolare.
4. MAGNESIO: questo minerale è coinvolto in molte reazioni biochimiche nel corpo, compresa la produzione di proteine come Klotho. Alimenti ricchi di magnesio includono noci, semi, verdure a foglia verde, legumi e cereali integrali.
5. CURCUMINA: questo composto bioattivo presente nella curcuma è noto per le sue proprietà antiossidanti e antinfiammatorie. Integratori di curcumina possono aiutare a sostenere la produzione di Klotho e promuovere la salute generale.
6. VITAMINA C: questo potente antiossidante è presente in agrumi, fragole, kiwi, peperoni e altre verdure. Assicurarsi di consumare abbastanza vitamina C può contribuire alla protezione delle cellule e al mantenimento dei livelli di Klotho.
7. INTEGRATORI MULTIVITAMINICI: se la dieta non fornisce sufficienti nutrienti, è possibile considerare l'assunzione di integratori multivitaminici che contengano una varietà di vitamine e minerali essenziali per la salute generale, inclusa la produzione di Klotho.
8. ASTRAGALO: attualmente c’è una sostanza naturale che pare abbia ottime potenzialità sulla maggiore espressione del gene Klotho: l’astragaloside IV, una sostanza attiva estratta dalla radice di astragalo. È uno dei principali componenti bioattivi presenti nella pianta.

ANALISI BIBLIOMETRICA
A settembre dello scorso anno, su Int Urol Nephrol - https://doi.org/10.1007/s11255-023-03792-x - FF Zhang, e coll. hanno pubblicato una ricerca dal titolo: “Bibliometric study and review of Klotho research: global characteristics and trends from 2000 to 2023”. Una indagine su 3.548 articoli pubblicati a partire dal 2000, che trattavano della proteina Klotho. Gli Stati Uniti sono in testa per numero di pubblicazioni (1.175, pari al 33,12%), seguiti dalla Cina (867, pari al 24,44%) e dal Giappone (439, pari al 12,37%).

Le aree di interesse identificate sono 96 con urologia e nefrologia (573) ed endocrinologia e metabolismo (542) le due principali.
L'articolo intitolato "FGF23 induces left ventricular hypertrophy" di Faul C et al., pubblicato nel 2011 su J Clin Invest., con quasi 1000 citazioni, risulta il lavoro più citato. https://doi.org/10.1172/JCI46122.

Dal 2014 ad oggi, ogni anno vengono pubblicati dai 200 ai 350 lavori, anche su riviste prestigiose come Nature [https://www.nature.com/articles/d41586-017-09032-4].

BIBLIOGRAFIA:
1. Klotho e l'invecchiamento - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19230844/
2. Ruolo di Klotho nell'invecchiamento, nel metabolismo dei fosfati e nella CKD -https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21496980/
3. Serum Klotho e resistenza all'insulina: approfondimenti da un'analisi trasversale - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38669378/
4. Klotho e il trattamento delle neoplasie umane - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7352559/
5. Klotho è altamente espresso nei principali siti di secrezione regolata di potassio ed è stimolato dall'assunzione di potassio - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11087591/
6. Am J Physiol Fisiolo renale. 2008 giugno;294(6):F1381-7 - PubMed
7. J Am Soc Nephrol. 2007 lug;18(7):2116-24 - PubMed
8. Biochimica delle cellule mol. 1997 settembre;174(1-2):305-19 - PubMed
9. Immunolo naturale. 2006 ott;7(10):1048-56 - PubMed
10. Circolazione. 28 ott 2003;108(17):2154-69 – PubMed
11. Erben RG, Andrukhova O. FGF23-Klotho signaling axis in the kidney. Bone. 2017 Jul;100:62-68. doi: 10.1016/j.bone.2016.09.010. Epub 2016 Sep 10. PMID: 27622885.

Licenza di distribuzione:

INFORMAZIONI SULLA PUBBLICAZIONE

Erboristeria Arcobaleno

Responsabile account:
Gentilin Maria Cristina (Titolare)

Contatti e maggiori informazioni
Vedi altre pubblicazioni di questo utente
RSS di questo utente