Tumore al seno HER2+: nuovi dati del DESTINY-Breast03 presentati al SABCS

I dati dello studio DESTINY BREAST 03, presentati da Daiichi Sankyo e AstraZeneca, hanno dimostrato benefici simili nei diversi sottogruppi di pazienti rispetto a T-DM1

Tokyo, Monaco e Basking Ridge, 13 dicembre 2021 – Nuovi dati del trial DESTINY-Breast03 confermano la significativa superiorità dell’ADC trastuzumab deruxtecan rispetto a trastuzumab emtansine (T-DM1), per la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta globale (ORR), in sottogruppi pre-specificati di pazienti affette da carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile e/o metastatico precedentemente trattato con trastuzumab e taxano, incluse le pazienti che presentano metastasi cerebrali. I risultati dell’anticorpo farmaco-coniugato anti-HER2 trastuzumab deruxtecan, sviluppato da Daiichi Sankyo e AstraZeneca, sono stati presentati al San Antonio Breast Cancer Symposium 2021.

Le analisi esplorative hanno mostrato un vantaggio simile di PFS e ORR in sottogruppi di pazienti caratterizzate in base alla presenza di metastasi cerebrali stabili, allo stato dei recettori ormonali, al numero di linee di terapia precedenti, al precedente trattamento con pertuzumab o allo stato delle metastasi viscerali.

Nelle pazienti con metastasi cerebrali stabili al basale, il trattamento con trastuzumab deruxtecan ha dimostrato una sopravvivenza libera da progressione più elevata rispetto a T-DM1 (n=82; PFS da revisione centrale indipendente in cieco [BICR], hazard ratio [HR ]= 0,25; 95% CI: 0,13-0,45). Inoltre, al momento analisi dei dati il 21 maggio 2021, in questo particolare sottogruppo, trastuzumab deruxtecan ha portato ad un miglioramento della PFS raggiungendo una mediana di 15,0 mesi (95% CI: 12,5-22,2) rispetto ai 3,0 mesi del T-DM1 (95% CI: 2,8-5,8).

In occasione della conferenza virtuale della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) dello scorso luglio 2021 erano stati presentati i risultati di trastuzumab deruxtecan sulla popolazione complessiva dello studio, e avevano dimostrato una riduzione del 72% del rischio di progressione della malattia o di morte rispetto al T-DM1 (hazard ratio [HR] = 0,28; 95% CI: 0,22-0,37; p=7.8x10-22).

"Gli obiettivi principali nel trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, inclusi i casi con metastasi cerebrali stabili, sono quelli di migliorare i sintomi, stabilizzare o ridurre le dimensioni del tumore e migliorare la sopravvivenza. - Ha spiegato Sara Hurvitz, Medico Oncologo, professoressa di Medicina e direttrice del programma di studi clinici sul cancro al seno nella divisione di emato-oncologia presso la David Geffen School of Medicine della UCLA e direttrice dell'Unità di ricerca clinica presso l'UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center a Santa Monica – La più elevata sopravvivenza libera da progressione osservata nel sottogruppo di pazienti con metastasi cerebrali stabili al basale del DESTINY- Breast03 è incoraggiante e giustifica l’entusiasmo verso un’altra potenziale opzione terapeutica per quelle pazienti che hanno sperimentato una progressione della malattia con i trattamenti attualmente disponibili.”

Il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato per le pazienti con metastasi cerebrali stabili al basale (n=82) è stato del 67,4% (n=29; 95% CI: 51,5-80,9) nel braccio trastuzumab deruxtecan rispetto al 20,5% (n=8; 95% CI: 9,3-36,5) nel braccio T-DM1.In questo sottogruppo, ci sono state due risposte complete (CR) (4,7%) e 27 risposte parziali (PR) (62,8%) nelle pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan rispetto a zero CR e otto PR (20,5%) in quelle trattate con T-DM1.
Al cutoff dei dati, una paziente (2,3%) con metastasi cerebrali trattata con trastuzumab deruxtecan ha avuto una progressione di malattia (PD) rispetto a sette (17,9%) trattate con T-DM1. Una valutazione retrospettiva non pre-specificata della risposta intracranica, valutata con BICR tra 72 pazienti con metastasi cerebrali stabili, ha mostrato che il trattamento con trastuzumab deruxtecan ha portato a 10 CR (27,8%) e 13 PR (36,1%), rispetto a una CR (2,8%) e 11 PR (30,6%) del trattamento con T-DM1, fornendo la prova preliminare che il trattamento con trastuzumab deruxtecan è associato alla risposta tumorale intracranica e alla riduzione della malattia a livello cerebrale.

Il profilo di sicurezza degli eventi avversi più comuni con trastuzumab deruxtecan in DESTINY-Breast03 è in linea con i precedenti studi clinici di questo ADC nel carcinoma mammario, e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore, che sono emersi dal trattamento, sono stati neutropenia (19,1%), trombocitopenia (7,0%), nausea (6,6%), leucopenia (6,6%), anemia (5,8%), affaticamento (5,1%), vomito (1,6%), aumento delle ALT (1,6%), diminuzione dell'appetito (1,2%), aumento delle AST (0,8%), diarrea (0,4%) e alopecia (0,4%). Complessivamente, il 10,5% dei pazienti ha avuto una malattia polmonare interstiziale (ILD) confermata o una polmonite farmaco-correlata, come determinato da un comitato di aggiudicazione indipendente. La maggior parte degli eventi ILD (9,7%) erano principalmente di basso grado (grado 1 (2,7%) o grado 2 (7,0%)) con due eventi di grado 3 (0,8%) riportati. Non si sono verificati eventi ILD o polmoniti di grado 4 o 5.
"Queste ulteriori analisi del DESTINY-Breast03 continuano a dimostrare il beneficio di trastuzumab deruxtecan rispetto a T-DM1 in diversi sottogruppi di pazienti, compresa la sopravvivenza libera da progressione di 15 mesi in quelle con metastasi cerebrali stabili, e evidenziano il potenziale di questo trattamento di diventare il nuovo standard di cura nelle pazienti con cancro al seno metastatico HER2 positivo precedentemente trattato" – Ha dichiarato Ken Takeshita, MD, Capo globale del dipartimento Ricerca e Sviluppo di Daiichi Sankyo. – Nel confronto in corso con le autorità regolatorie di tutto il mondo, questi dati ci aiuteranno a realizzare il nostro impegno a fornire trastuzumab deruxtecan alle pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo precedentemente trattato, in fasi più precoci del setting metastatico".

"Sono necessarie più opzioni di trattamento per ritardare la progressione ed estendere la sopravvivenza delle pazienti con cancro al seno metastatico HER2 positivo che sviluppano metastasi cerebrali. - Ha commentato Susan Galbraith, MBBChir, PhD, Vice Presidente Esecutivo del dipartimento di Ricerca e Sviluppo in Oncologia di AstraZeneca - Queste ulteriori analisi di DESTINY-Breast03 rafforzano il potenziale di trastuzumab deruxtecan con benefici simili in differenti sottogruppi".

Tutte le pazienti dello studio DESTINY-Breast03 avevano ricevuto almeno una terapia antitumorale precedente, incluso trastuzumab (trastuzumab deruxtecan = 99.6%; T-DM1 = 99.6%) o pertuzumab (trastuzumab deruxtecan = 62.1%; T-DM1 = 60,1%). Il 50% delle pazienti nel braccio trastuzumab deruxtecan aveva ricevuto una linea precedente di terapia. Il 16,5% delle pazienti nel braccio trastuzumab deruxtecan e il 14,8% di quelle nel braccio T-DM1 presentavano metastasi cerebrali al basale. Al momento del cut-off dei dati, il 21 maggio 2021, 136 pazienti risultavano ancora in trattamento con trastuzumab deruxtecan e 49 pazienti con T-DM1.

Nel settembre 2021, sulla base dei risultati primari di DESTINY-Breast03, trastuzumab deruxtecan ha ricevuto la sua quarta Breakthrough Therapy Designation (BTD) negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico che hanno ricevuto uno o più regimi precedenti a base di anti-HER2.


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Il Carcinoma mammario HER2 positivo
Il carcinoma mammario resta il tumore più diffuso al mondo ed è una delle principali cause di morte per cancro nelle donne.1 Nel 2020 sono stati diagnosticati più di due milioni di casi di carcinoma mammario, con quasi 685.000 decessi a livello globale. Circa un caso su cinque di cancro al seno è considerato HER2-positivo.
HER2 è un recettore di membrana tirosin-chinasico espresso sulla superficie delle cellule di molti tipi di tumore, tra cui quello mammario, gastrico, polmonare e colorettale. L’ iper-espressione di HER2 può verificarsi come conseguenza di una alterazione genetica di HER2 nota come amplificazione ed è spesso associata ad una malattia aggressiva con una prognosi infausta.

Nonostante il trattamento iniziale con trastuzumab e un taxano, le pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo vanno spesso incontro a progressione della malattia. Inoltre, si stima che dal 30% al 50% delle pazienti svilupperà metastasi cerebrali, e mentre la maggiore disponibilità di terapie anti-HER2 ha migliorato il controllo sistemico della malattia, la prognosi dopo lo sviluppo di metastasi cerebrali rimane sfavorevole. 5, , , , Sono dunque necessarie più opzioni di trattamento per ritardare ulteriormente la progressione ed estendere la sopravvivenza. 5,6,7,8

DESTINY-Breast03
DESTINY-Breast03 è uno studio registrativo globale di fase 3, head-to-head, randomizzato, in aperto, che valuta la sicurezza e l'efficacia di trastuzumab deruxtecan (5,4 mg/kg) rispetto a T-DM1 in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile e/o metastatico precedentemente trattato con trastuzumab e taxano.

L'endpoint primario di efficacia di DESTINY-Breast03 è la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come tempo dalla randomizzazione alla prima documentazione oggettiva di progressione radiografica della malattia o morte per qualsiasi causa, basata su una revisione centrale indipendente in cieco (BICR). Gli endpoint secondari di efficacia includono la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva (ORR), la PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore e la sicurezza.

DESTINY-Breast03 ha arruolato 524 pazienti in diversi centri in Asia, Europa, Nord America, Oceania e Sud America. Per ulteriori informazioni sulla sperimentazione, visita ClinicalTrials.gov.

Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (ADC) specifico per il recettore HER2. Realizzato con l’impiego della tecnologia DXd brevettata da Daiichi Sankyo, trastuzumab deruxtecan è l’ADC leader del portfolio oncologico di Daiichi Sankyo e il programma più avanzato nella piattaforma scientifica degli ADC di AstraZeneca. È costituito da un anticorpo monoclonale coniugato con un legame stabile ad un inibitore della topoisomerasi I, un derivato dell’exatecano, tramite un linker tetrapeptidico clivabile in maniera selettiva all’interno della cellula tumorale.
Trastuzumab deruxtecan (5,4 mg /kg) è approvato in più di 30 Paesi, per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico, le quali hanno ricevuto due o più precedenti regimi di trattamento anti-HER2. L’approvazione si basa sui dati dello studio DESTINY-Breast01.
Trastuzumab deruxtecan (6,4 mg /kg) è anche approvato in diversi Paesi per il trattamento di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma gastrico HER2-positivo localmente avanzato o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, precedentemente trattati con regimi a base di trastuzumab. L’approvazione si basa sui risultati del trial DESTINY-Gastric01.

Una variazione di tipo II è attualmente in fase di revisione da parte dell'EMA per il trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea, localmente avanzato o metastatico HER2 positivo, precedentemente trattato con un regime a base di anti-HER2.

Trastuzumab deruxtecan è approvato negli USA con un warning box per malattia polmonare interstiziale e tossicità embrio-fetale. Per maggiori informazioni, visita la Medication Guide.

Il Programma di Sviluppo Clinico di Trastuzumab deruxtecan
Un ampio e completo programma di sviluppo è attualmente in corso per valutare l’efficacia e la sicurezza di Trastuzumab deruxtecan in monoterapia per il trattamento di diversi tumori che esprimono HER2, inclusi il carcinoma mammario, gastrico, polmonare e colorettale. Sono anche in corso ulteriori studi clinici con trastuzumab deruxtecan in associazione con altri trattamenti anti-tumorali, quali l’immunoterapia.

Nel report dell’ASCO Clinical Cancer Advances 2021 trastuzumab deruxtecan è stato definito come uno dei due progressi significativi nel contesto dell’ “Evoluzione Clinica dell’Anno: La profilazione molecolare che guida i progressi nell’ambito dei carcinomi gastrointestinali”(“ASCO Clinical Advance of the Year: Molecular Profiling Driving Progress in GI Cancers”), sulla base dei dati degli studi DESTINY-Gastric01 e DESTINY-CRC01 . E’ stato inoltre definito come uno dei progressi dell’anno nell’ambito della medicina di precisione per il carcinoma polmonare non a piccole cellule, sulla base dei risultati ad interim della coorte con HER2 mutato del trial DESTINY-Lung01.

Nel maggio 2020, trastuzumab deruxtecan ha ricevuto una BTD negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti con NSCLC metastatico che presenta una mutazione HER2 e con progressione della malattia su o dopo trattamento a base di platino.

La collaborazione tra Daiichi Sankyo e AstraZeneca
A marzo 2019, Daiichi Sankyo e AstraZeneca hanno finalizzato una collaborazione a livello globale al fine di sviluppare e commercializzare congiuntamente trastuzumab deruxtecan, a cui si è aggiunto datopotamab deruxtecan a luglio 2020 . L’accordo riguarda tutto il mondo, eccetto il Giappone, dove Daiichi Sankyo manterrà i diritti esclusivi per ciascun ADC. Daiichi Sankyo sarà unica responsabile per la produzione e la fornitura di trastuzumab deruxtecan e datopotamab deruxtecan.


Daiichi Sankyo in Oncologia
Il portfolio oncologico di Daiichi Sankyo è sviluppato da un team di scienziati di prim’ordine che si spingono oltre il pensiero tradizionale per creare trattamenti significativi per le persone affette dal cancro. Ancorata alla sua nuova tecnologia DXd degli anticorpi monoclonali coniugati (ADC), la ricerca di Daiichi Sankyo include laboratori di biologia, chimica medica, diagnostica e altri laboratori di ricerca in Giappone e Plexxikon Inc., il suo centro di R&D specializzato sulla struttura delle piccole molecole negli USA. Daiichi Sankyo collabora anche con partner accademici e aziendali per far progredire ulteriormente la conoscenza del cancro mentre si avvicina all’ambizioso obiettivo di diventare un leader globale in oncologia entro il 2025.

AstraZeneca in Oncologia
AstraZeneca è un’azienda biofarmaceutica globale impegnata nella ricerca, nello sviluppo e nella commercializzazione di farmaci etici per il trattamento di patologie oncologiche, cardiovascolari, renali, metaboliche, respiratorie e immunologiche.
In Oncologia, AstraZeneca si impegna a identificare e sviluppare soluzioni terapeutiche sempre più mirate ed efficaci per rispondere nel miglior modo possibile ai bisogni clinici dei pazienti. Con un ampio portfolio in rapida crescita, AstraZeneca è consapevole che la cura non si esaurisca con il trattamento. Per questo, crede fortemente nella collaborazione di tutti gli attori del Sistema Salute, affinché le intuizioni della Ricerca incontrino soluzioni che possano migliorare i percorsi di cura dei pazienti.





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