LONG COVID E MASTOCITI: una sfida clinica moderna tra immunità, infiammazione e nutraceutica integrata

Stanchezza cronica, disbiosi intestinale, neuroinfiammazione e accumulo di istamina: il Long Covid è una sindrome multifattoriale che coinvolge il sistema immunitario, i mastociti e il microbiota. Dai postbiotici alla micoterapia con Shiitake, passando per DAO, colostro e Klamath, la via del recupero passa anche da approcci nutraceutici innovativi e integrati.

A distanza di anni dall’inizio della pandemia da SARS-CoV-2, una quota crescente di pazienti continua a convivere con disturbi persistenti che sfuggono a una diagnosi univoca e a una gestione clinica standardizzata. Questa condizione, conosciuta come Long Covid o sindrome post-virale da Covid-19, si configura come un quadro clinico multiforme, in cui sintomi fisici, neurologici e psicologici si intrecciano a fenomeni di disfunzione immunitaria e neuroinfiammatoria. L’elemento più insidioso del Long Covid è la sua natura sistemica e recidivante: stanchezza profonda, brain fog, tachicardia, dolori diffusi, disturbi gastrointestinali, ipersensibilità chimica e ansia sembrano derivare da un’infiammazione cronica di basso grado, in cui mastociti, istamina, disbiosi intestinale e disregolazione neuroimmunitaria giocano un ruolo centrale.

In questo scenario complesso, il ricorso alla nutraceutica integrata si sta rivelando una strategia promettente per modulare i meccanismi alla base della sintomatologia persistente. Alcuni attivi naturali – come quercetina, Klamath AFA, colostro, postbiotici e funghi medicinali come lo Shiitake – mostrano proprietà stabilizzanti dell’attività mastocitaria, regolatrici dell’asse intestino-cervello e riequilibranti della risposta immunitaria.

SINTOMI E PREVALENZA
Un’ampia meta-analisi pubblicata su Scientific Reports, che ha analizzato 15 studi e oltre 48.000 pazienti, ha identificato più di 55 sintomi persistenti [2]. I più frequenti includono:

• Fatica cronica: 58%
• Cefalea: 44%
• Disturbi cognitivi (“nebbia mentale”): 27%
• Alopecia: 25%
• Dispnea: 24%

Altri sintomi comuni includono insonnia, palpitazioni, dolori muscolari, disturbi gastroenterici, ansia e depressione. La persistenza >100 giorni dei sintomi, con caratteristiche sovrapponibili alla Sindrome da Fatica Cronica (CFS/ME), è frequente.

IL RUOLO DELLA DISFUNZIONE IMMUNITARIA E DEI MASTOCITI
L’attivazione cronica del sistema immunitario è una delle ipotesi fisiopatologiche più accreditate. In particolare, è emerso un crescente interesse per il coinvolgimento dei mastociti, cellule sentinella dell’immunità innata, che possono innescare risposte infiammatorie sistemiche attraverso il rilascio di istamina, triptasi, prostaglandine, citochine e altri mediatori [3].

Questa condizione mostra notevoli sovrapposizioni cliniche con la Mast Cell Activation Syndrome (MCAS), una patologia immuno-mediata caratterizzata da episodi ricorrenti di sintomi sistemici (tachicardia, cefalea, orticaria, diarrea, “brain fog”), proprio come accade in molti casi di Long Covid.

ISTAMINA, DAO E DISBIOSI INTESTINALE
Eccesso di istamina e sintomi sistemici

L’iperattivazione mastocitaria determina un rilascio anomalo di istamina, che può provocare:

• Sintomi cardiovascolari: tachicardia, ipotensione posturale, palpitazioni
• Sintomi neurologici: cefalea, vertigini, “nebbia mentale”
• Sintomi dermatologici: prurito, rossore, orticaria
• Sintomi gastrointestinali: gonfiore, diarrea, crampi addominali

DEFICIT FUNZIONALE DI DAO
La Diamino-Ossidasi (DAO) è l’enzima principale per la degradazione dell’istamina a livello intestinale. La diminuzione dell’attività della DAO — spesso legata a disbiosi, aumentata permeabilità intestinale (Leaky Gut) o predisposizione genetica — aggrava l’accumulo sistemico di istamina [4].
La disbiosi, comune nei soggetti post-COVID, favorisce la proliferazione di batteri istaminogeni (es. Morganella, Klebsiella, Proteus) e la riduzione dei batteri benefici che modulano la risposta immunitaria. Questo squilibrio contribuisce al perpetuarsi dell’infiammazione cronica e all’attivazione mastocitaria.

EVIDENZE CLINICHE SUL RUOLO DEI MASTOCITI NEL LONG COVID
Uno studio multicentrico italiano coordinato dal Prof. Carmine Gazzaruso (Ce.R.C.A., Università degli Studi di Milano) ha documentato l’efficacia clinica dell’uso combinato di antistaminici H1/H2, con miglioramento di sintomi come tachicardia, cefalea, insonnia e prurito [5]. Tuttavia, tali terapie non agiscono sulla causa primaria, ovvero sull’accumulo di istamina o sull’iperattivazione mastocitaria, ma solo sui recettori.

STRATEGIE INTEGRATE: DAO, POSTBIOTICI E SUPPORTO NATURALE
DAO da fonti naturali
L'integrazione di DAO purificata può risultare utile per la degradazione dell’istamina in eccesso, soprattutto nei soggetti con mutazioni genetiche (es. DAO SNPs) o disfunzione intestinale. La somministrazione di DAO è stata proposta in vari protocolli clinici per la gestione dei sintomi da istaminosi alimentare e può rappresentare un valido ausilio nel Long Covid.

POSTBIOTICI E MODULAZIONE DELLA DISBIOSI
I postbiotici sono metaboliti bioattivi prodotti dai probiotici durante la fermentazione. A differenza dei probiotici vivi, i postbiotici non rischiano colonizzazione indesiderata e sono immediatamente attivi. Essi includono acidi grassi a catena corta (SCFA) come butirrato, acetato, propionato, ma anche peptidi antimicrobici, lipopolisaccaridi benefici e enzimi.

Utilità dei postbiotici nel Long Covid (6):

• Rinforzano la barriera intestinale, contrastando la permeabilità ("leaky gut");
• Riducono l’infiammazione e la produzione di citochine pro-infiammatorie;
• Modulano l’attivazione mastocitaria e la risposta immunitaria innata;
• Contribuiscono al riequilibrio del microbiota, spesso alterato nel Long Covid.

In particolare, il butirrato ha un’azione antinfiammatoria intestinale e sistemica, oltre a migliorare la funzione mitocondriale, cruciale nei pazienti affetti da fatica cronica e post-exertional malaise.

NUTRACEUTICI CON ATTIVITÀ MASTOCITO-MODULANTE
I mastociti sono cellule immunitarie innate altamente sensibili agli stimoli ambientali e interni. Ricchi di granuli contenenti istamina, prostaglandine, triptasi e citochine, i mastociti sono al centro della risposta infiammatoria acuta, ma possono diventare anche protagonisti di processi patologici cronici, quando si attivano in modo persistente e disorganizzato.

Negli ultimi anni, sempre più evidenze hanno evidenziato un loro ruolo nei disturbi neuro-immuno-infiammatori, come nel Long Covid, dove sono spesso implicati nella genesi di sintomi sistemici e neurologici persistenti, anche in assenza di test infettivi positivi.

In tale contesto, i nutraceutici con azione mastocito-modulante offrono un approccio complementare e privo di effetti collaterali farmacologici, volto a calmare la reattività dei mastociti, ridurre la degranulazione e modulare l’ambiente infiammatorio.

QUERCETINA: IL FLAVONOIDE CALMANTE PER ECCELLENZA
La quercetina è uno dei nutraceutici più studiati per l’attività antinfiammatoria e stabilizzante dei mastociti.

Meccanismo d’azione:

• Inibisce la degranulazione mastocitaria e la liberazione di istamina;
• Modula NF-κB, riducendo la produzione di IL-6, TNF-α e prostaglandine;
• Migliora l’integrità della barriera intestinale, riducendo il “leaky gut”.

Indicazioni: Long Covid, MCAS, allergie stagionali, dermatite atopica, stanchezza cronica, POTS.
Nota clinica: meglio se in forma fitosomiale o liposomiale, data la scarsa biodisponibilità della quercetina nativa.

LUTEOLINA: FLAVONOIDE NEUROPROTETTIVO E ANTINFIAMMATORIO
La luteolina, presente in sedano, camomilla e agrumi, ha mostrato un'elevata affinità per la modulazione dei mastociti e della microglia.

Effetti principali:

• Inibisce la liberazione di istamina, IL-6, IL-1β e altre citochine proinfiammatorie;
• Ha effetti neuroprotettivi, utili per i sintomi cognitivi (“brain fog”);
• Rallenta l’attivazione dei mastociti anche nel sistema nervoso centrale.

Combinazione sinergica: spesso utilizzata insieme alla quercetina per potenziarne gli effetti, soprattutto in sindromi neuroinfiammatorie.

PALMITOILETANOLAMIDE (PEA): MODULATORE DELL’INFIAMMAZIONE MASTOCITARIA
La PEA è un composto endogeno ad azione autocoide locale. Appartiene alla famiglia degli ALIAmidi (Autacoid Local Injury Antagonist), con proprietà immunomodulanti selettive.

Attività biologiche:

• Regola la funzione dei mastociti senza sopprimerli;
• Riduce dolore neuropatico e neuroinfiammazione;
• Attenua la liberazione di mediatori proinfiammatori.

Formulazioni cliniche: la PEA micronizzata o ultra-micronizzata ha una biodisponibilità superiore ed è particolarmente indicata per la gestione del dolore e delle neuropatie post-virali (come nel Long Covid).

VITAMINA C: ANTIOSSIDANTE E STABILIZZANTE DEI MASTOCITI
Oltre al suo ruolo ben noto come scavenger di radicali liberi, la vitamina C ha una marcata capacità di:

• Stabilizzare le membrane dei mastociti;
• Ridurre la produzione e il rilascio di istamina;
• Aumentare la degradazione dell’istamina attraverso la ricarica dei sistemi enzimatici (MAO e DAO).

Indicata in: Long Covid, allergie croniche, MCAS, sindrome da fatica cronica.
Nota: dosaggi superiori a 1 g/die possono essere necessari in alcune situazioni infiammatorie croniche, sotto controllo medico.

CURCUMINA: ANTINFIAMMATORIO PLEIOTROPICO
La curcumina, principale polifenolo della Curcuma longa, inibisce la produzione di numerose molecole proinfiammatorie e ha effetti anche sull'attività dei mastociti.

Meccanismi d’azione:

• Inibizione dell’attivazione NF-κB e della COX-2;
• Attività diretta su mastociti e microglia;
• Migliora l’omeostasi intestinale e riduce la disbiosi.

Consigliata in forma fitosomiale, micellare o con piperina per aumentarne la biodisponibilità.

BROMELINA E RESVERATROLO: AZIONE SINERGICA SU INFIAMMAZIONE E PERMEABILITÀ
La bromelina, enzima proteolitico dell’ananas, ha mostrato azione indiretta nel ridurre l’iperattivazione mastocitaria, modulando la risposta infiammatoria sistemica e favorendo il drenaggio tissutale.
Il resveratrolo, polifenolo dell’uva rossa, inibisce la degranulazione dei mastociti e la produzione di mediatori infiammatori, con effetto anche sulla neuroinfiammazione.

MICROALGHE BLU-VERDI (KLAMATH): REGOLATORI CELLULARI E IMMUNITARI
La Klamath (Aphanizomenon flos-aquae) rappresenta un’alga ricchissima in ficocianine, feniletilammina, polisaccaridi immunomodulanti e micronutrienti sinergici.

Effetti chiave:

• Inibisce l’attivazione mastocitaria tramite i suoi composti antinfiammatori naturali;
• Migliora l’umore e la vigilanza mentale grazie alla PEA, utile in soggetti con ansia/brain fog post-virale;
• Sostiene il microbiota e modula l’equilibrio intestinale.

PROBIOTICI E POSTBIOTICI: MODULAZIONE DELLA RISPOSTA MASTOCITARIA DALL’INTESTINO
Una disbiosi intestinale favorisce la produzione di metaboliti proinfiammatori che attivano i mastociti.
I postbiotici (es. butirrato, acido propionico) riducono l’infiammazione intestinale e sistemica, migliorano la barriera epiteliale e riducono l’attivazione mastocitaria indotta da endotossine.

IL COLOSTRO: L’IMMUNO-NUTRIENTE PRIMORDIALE E LA SUA AZIONE SUI MASTOCITI
Quando si parla di modulazione dei mastociti, si pensa spesso a sostanze come la quercetina, la PEA o i flavonoidi naturali. Tuttavia, un attore meno noto ma sorprendentemente efficace, soprattutto in un’ottica di riequilibrio immunitario profondo, è il colostro bovino.

Si tratta della prima secrezione lattea prodotta dalla mucca nei primi giorni dopo il parto: una sostanza biologicamente attiva, ricchissima di immunoglobuline, fattori di crescita, peptidi regolatori e citochine. In altre parole, un vero e proprio "cocktail biologico" concepito dalla natura per rafforzare, modulare e educare il sistema immunitario del neonato.

E proprio questa sua capacità di “educare” il sistema immunitario lo rende un candidato ideale anche per ridurre la reattività dei mastociti e ristabilire un equilibrio nei meccanismi di difesa disfunzionali — come quelli che ritroviamo nel Long Covid, nelle sindromi allergico-infiammatorie croniche, nella disbiosi intestinale e nella neuroinfiammazione di basso grado.

COME AGISCE IL COLOSTRO SUI MASTOCITI (ANCHE SE INDIRETTAMENTE)
Non agisce “contro” i mastociti, bensì modula l’ambiente che ne stimola l’attivazione eccessiva. La sua forza sta nella capacità di abbassare il rumore di fondo infiammatorio che spesso costringe i mastociti a restare in uno stato di “allerta costante”.

Vediamo i principali effetti:

CALMARE L’IMMUNITÀ IPERATTIVA (TH2) E RIPRISTINARE LA TOLLERANZA
Molte delle condizioni in cui i mastociti si attivano in modo disfunzionale — allergie, Long Covid, stanchezza cronica, sindromi infiammatorie sistemiche — sono associate a uno sbilanciamento verso una risposta immunitaria di tipo Th2. Il colostro, grazie a peptidi regolatori come i PRPs (Proline-Rich Polypeptides) e al TGF-β, contribuisce a spostare la bilancia verso una risposta più equilibrata, riducendo le citochine infiammatorie in eccesso e sostenendo la tolleranza immunitaria.

RIPARARE L’INTESTINO, BARRIERA CRUCIALE CONTRO L’INFIAMMAZIONE
Il colostro protegge e ripara la mucosa intestinale danneggiata, riducendo la cosiddetta “leaky gut”, cioè la permeabilità intestinale aumentata. Quando la barriera intestinale è compromessa, molecole indesiderate come tossine, antigeni alimentari o batteri possono entrare in circolo e attivare i mastociti a livello sistemico. Il colostro rinforza questa barriera con un’azione sia strutturale (grazie ai fattori di crescita IGF-1) che funzionale (attraverso il ripristino dell’ecosistema microbico).

LATTOFERRINA E IGG: DISATTIVARE GLI INNESCHI INFIAMMATORI
La lattoferrina presente nel colostro ha un potente effetto antibatterico, antivirale e antifungino. Blocca la proliferazione microbica e riduce gli stimoli che causano l’iperattivazione immunitaria. Anche le immunoglobuline IgG svolgono un ruolo chiave: si legano agli agenti patogeni intestinali e ne impediscono il passaggio in circolo. In questo modo si abbassa la pressione infiammatoria generale e, con essa, la reattività dei mastociti.

NEL LONG COVID: UN RESET IMMUNITARIO NATURALE
Il Long Covid è una condizione complessa, caratterizzata da infiammazione persistente, disbiosi intestinale, attivazione mastocitaria e disregolazione neuroimmunitaria. Il colostro, con la sua azione a 360°, è un valido supporto per “resettare” un sistema immunitario sfiancato, nutrire l’intestino e spegnere gli inneschi infiammatori cronici. L’esperienza clinica e alcuni studi preliminari suggeriscono un miglioramento della stanchezza, del dolore diffuso e della nebbia mentale nei soggetti trattati con protocolli integrati a base di colostro.

IN SINERGIA CON ALTRI ATTIVI
L’efficacia del colostro aumenta se combinato con sostanze che agiscono in modo più diretto sui mastociti o sulla barriera intestinale. Ad esempio:

• Klamath (alga AFA): ricca di ficocianine e neuropeptidi, riduce l’infiammazione sistemica e agisce sul tono dell’umore.
• Quercetina e luteolina: potenti stabilizzatori dei mastociti.
• PEA (palmitoiletanolamide): agisce sul dolore neuroinfiammatorio e modula l’attività dei mastociti nei tessuti nervosi.
• Glutammina + Zinco: ricostruiscono la mucosa intestinale.
• Postbiotici (es. butirrato): ripristinano la tolleranza immunitaria locale.

IL RUOLO DELLA MICOTERAPIA NEL LONG COVID: FOCUS SULLO SHIITAKE
Anche la micoterapia sta guadagnando crescente attenzione come approccio naturale nel sostegno ai pazienti affetti da Long Covid. Alcuni funghi medicinali, grazie alla loro ricchezza in β-glucani, terpeni e composti immunomodulanti, possono esercitare un effetto bilanciante sul sistema immunitario.

In particolare, il fungo Shiitake (Lentinula edodes) è uno dei più promettenti in questo ambito. La sua azione si fonda su numerosi meccanismi:

• Il lentinano, un polisaccaride presente nel fungo, esercita un’azione antivirale e di stimolo alla risposta immunitaria innata.
• I β-glucani modulano la risposta dei linfociti T regolatori e delle cellule dendritiche, contribuendo a un riequilibrio immunologico nelle fasi post-virali.
• La capacità di inibire il rilascio eccessivo di istamina e citochine proinfiammatorie lo rende un valido alleato nella riduzione della sintomatologia legata all’attivazione mastocitaria.
• Agisce anche sul microbiota intestinale, promuovendo un profilo più eubiotico e sinergico con il sistema immunitario.

Lo Shiitake, quindi, non solo modula l’infiammazione sistemica ma protegge la barriera intestinale, aspetto centrale nel Long Covid, dove l’asse intestino-cervello è spesso coinvolto.

Un approccio sistemico, integrato e progressivo
Nonostante l’assenza di una terapia farmacologica standardizzata per il Long Covid, l’evidenza crescente suggerisce che un approccio nutraceutico integrato – volto alla modulazione dell’attività mastocitaria, alla riduzione dell’istamina, al ripristino del microbiota e alla regolazione dell’immunità – possa rappresentare una strada concreta ed efficace per migliorare la qualità della vita dei pazienti.
Integratori come DAO, colostro, Klamath, quercetina, postbiotici e Shiitake non vanno visti come semplici palliativi, ma come strumenti attivi nella ricostruzione dell’omeostasi immunitaria e nella gestione dei meccanismi patogenetici alla base del Long Covid.

In un’epoca in cui migliaia di pazienti restano in bilico tra frustrazione e attesa, la medicina integrata può offrire risposte concrete, sostenibili e rispettose della fisiologia individuale.
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Bibliografia
1. Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A, et al. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat Med. 2021;27(4):601–615.
2. Lopez-Leon S, Wegman-Ostrosky T, Perelman C, et al. More than 50 Long-term effects of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2021;11(1):16144.
3. Afrin LB, Weinstock LB, Molderings GJ. COVID-19 hyperinflammation and post-COVID-19 illness may be rooted in mast cell activation syndrome. Int J Infect Dis. 2020;100:327–332.
4. Schink M, Konturek PC, Tietz E, et al. Microbiota-driven immune regulation and its impact on histamine metabolism in the gut. Allergy. 2018;73(6):1234–1243.
5. Gazzaruso C, Mariani G, Ravetto C, et al. Evidence of the role of mast cells in Long COVID and therapeutic benefit of antihistamines. EClinicalMedicine. 2023;59:101971.
6. Plaza-Diaz J, Ruiz-Ojeda FJ, Gil-Campos M, et al. Mechanisms of Action of Probiotics. Adv Nutr. 2019;10(suppl_1):S49–S66.

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